GLOASIS - Étude multicentrique de phase II, en ouvert, évaluant le glofitamab en association avec le vénétoclax et le zanubrutinib ou avec le vénétoclax seul chez des patients atteints d'un lymphome à cellules du manteau à haut risque non traité ou réfractaire
Date de révision : 18/06/2026
76 participants
Homme Femme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 13/02/2025
Critères :
Critères d'inclusion :
- Le participant est âgé de 18 ans ou plus et de moins de 80 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF).
- Les femmes en âge de procréer (WOCBP) (voir la section 14.7 pour plus de détails) doivent présenter des résultats négatifs à un test de grossesse sérique hautement fiable, réalisé par analyse d’urine,sérum 10 à 14 jours avant le jour 1 du cycle 1 et dans les 24 heures précédant le jour 1 du cycle 1 avant le début du traitement à l’étude, et accepter de s’abstenir de tomber enceinte ou d’allaiter pendant la durée de leur participation à l’étude et jusqu’à au moins 18 mois après le cycle 1 (C1) avec l’obinutuzumab, ou 6 mois après la dernière dose de zanubrutinib (le cas échéant), ou 3 mois après la dernière dose de tocilizumab (le cas échéant), ou 2 mois après la dernière dose de glofitamab, ou 30 jours après la dernière dose de vénétoclax, selon la période la plus longue. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) s’engagent à s’abstenir (de rapports hétérosexuels) ou à utiliser deux méthodes contraceptives, et à s’abstenir de donner des ovocytes, pendant la période de traitement et pendant au moins 18 mois après la dernière dose d’obinutuzumab, 6 mois après la dernière dose de zanubrutinib (le cas échéant), 3 mois après la dernière dose de tocilizumab (le cas échéant), 2 mois après la dernière dose de glofitamab et 30 jours après la dernière dose de vénétoclax (voir la section 14.6)
- Les hommes en âge de procréer (voir la rubrique 14.6 pour plus de détails) s’engagent à s’abstenir (de rapports hétérosexuels) ou à utiliser des méthodes contraceptives efficaces avec une partenaire non enceinte en âge de procréer ou une partenaire enceinte, et à s’abstenir de tout don de sperme, pendant la durée du traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de zanubrutinib (le cas échéant), pendant 3 mois après la dernière dose d’obinutuzumab, pendant 2 mois après la dernière dose de glofitamab, pendant 2 mois après la dernière dose de tocilizumab (le cas échéant) ou pendant 30 jours après la dernière dose de vénétoclax
- Fonction médullaire adéquate, définie comme suit : a) Nombre absolu de neutrophiles (NAN) ≥ 1 000/mm³, sauf chez les sujets présentant une atteinte médullaire, chez lesquels le NAN doit être ≥ 500/mm³ b) un nombre de plaquettes ≥ 75 000/mm³, sauf chez les sujets présentant une atteinte médullaire, chez lesquels le nombre de plaquettes doit être ≥ 50 000/mm³
- Personne affiliée à un régime de sécurité sociale (France).
- Personne maîtrisant l'une des langues officielles du pays, sauf si la réglementation locale autorise le recours à des traducteurs indépendants.
- Sujet dont le statut vaccinal contre le SARS-CoV-2 est conforme aux directives/recommandations nationales locales (COSV, ANRS MIE).
- Le participant doit être disposé et apte à se soumettre à l'hospitalisation prévue par le protocole après l'administration de la première dose de glofitamab. Il doit également être disposé à se soumettre à toutes les procédures liées à l'étude.
- Les effets indésirables liés à un traitement anticancéreux antérieur doivent s'être résorbés jusqu'à un grade ≤ 1 (à l'exception des toxicités hématologiques)
- Dans la cohorte A uniquement, le sujet doit présenter une réfractarité primaire ou une progression de la maladie dans les 24 mois suivant le début du traitement de première intention (POD24 défini comme le délai entre le jour 1, cycle 1 [D1C1] de la première ligne de traitement et la signature ICF) (y compris un traitement anti-CD20 associé à une chimiothérapie). Les sujets ayant déjà été exposés à un inhibiteur de BTK en première intention sont éligibles. Les sujets ayant présenté un échec du traitement par cellules CAR-T en première intention sont éligibles.
- Dans la cohorte A uniquement, les sujets présentant une réfractarité primaire (c'est-à-dire dont la maladie évolue) à l'association BTKi et vénétoclax ne seront pas éligibles.
- Le participant a compris les termes du consentement éclairé et l'a signé et daté de son plein gré avant que les évaluations ou procédures spécifiques à l'étude ne soient réalisées.
- Dans la cohorte B, le sujet doit répondre au critère d’inclusion supplémentaire suivant : 3. Le sujet doit présenter un MCL récidivant/réfractaire (R/R) et être réfractaire ou présenter une progression sous un inhibiteur de BTK administré lors d’une ligne de traitement antérieure (le nombre de lignes de traitement n’est pas limité). En cas de première progression, le délai entre le diagnostic (défini comme le jour D1C1 de la première ligne de traitement) et l’inclusion (définie comme la date de signature du formulaire ICF) doit être supérieur à 24 mois.
- Dans la cohorte B, les participants doivent répondre au critère d’inclusion supplémentaire suivant : les participants ayant déjà été exposés à un traitement par Bcl-2 et/ou ayant présenté une rechute après un traitement par cellules CAR-T sont éligibles, sauf s’ils ont présenté une progression de la maladie sous traitement combiné par inhibiteur de BTK et vénétoclax.
- Dans la cohorte C, les participants doivent répondre aux critères d'inclusion suivants : ne pas avoir déjà reçu de traitement contre le lymphome à cellules du manteau.
- Dans la cohorte C, les sujets doivent répondre aux critères d’inclusion suivants : sujets présentant un risque élevé de récidive et au moins deux des facteurs de risque suivants : a) mutation du gène TP53, délétion 17p ou expression de p53 (IHC) > 50 %, b) variante blastoïde, c) caryotype complexe, d) réarrangement de c-MYC (FISH), e) Ki67 ≥ 30 %, f) score MIPI élevé, g) score MIPI combiné élevé (Ki67 > 30 %) : ce critère est suffisant à lui seul.
- Patient présentant un lymphome à cellules du manteau confirmé par examen histologique (dernière classification de l’OMS). Le diagnostic doit être confirmé par l’expression phénotypique des marqueurs CD5, CD20 et de la cycline D1, ou par la présence de la translocation t(11;14). Un échantillon de tissu doit être disponible pour un examen pathologique centralisé et des analyses moléculaires complémentaires.
- Maladie mesurable en deux dimensions, caractérisée par au moins un ganglion ou une lésion tumorale > 1,5 cm évalué(e) par tomodensitométrie, ou par une lésion extraganglionnaire mesurable en deux dimensions (≥ 1 cm), telle que mesurée par tomodensitométrie
- Maladie de stade II à IV
- Indice de performance ECOG de 0, 1 ou 2.
- Espérance de vie supérieure à 3 mois.
- Fonction rénale adéquate, attestée par une clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min, calculée selon la formule de Cockcroft-Gault ou la formule MDRD
- Fonction hépatique normale selon les valeurs de référence du laboratoire local, comme suit (sauf en cas d’atteinte liée à un lymphome) : a) transaminase aspartique (AST) et transaminase alanine (ALT) ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ; b) Bilirubine < 1,5 fois la LSN (sauf si l’élévation de la bilirubine est due au syndrome de Gilbert ou à une cause non hépatique, auquel cas la bilirubine totale doit être < 3 fois la LSN).
Critères d'exclusion :
- Statut CD20 négatif confirmé ou déjà connu par immunohistochimie sur coupe FFPE au moment de la récidive ou du diagnostic de la MCL
- Exiger la mise en place d'un traitement anticoagulant par warfarine ou par des antagonistes de la vitamine K équivalents (par exemple, la phenprocoumone)
- Nécessite un traitement par un inhibiteur ou un inducteur modéré ou puissant du CYP3A
- 12. Avoir été vacciné avec un vaccin vivant atténué au cours des 4 semaines précédant l'inclusion dans l'étude (à l'exception du vaccin contre la COVID-19), ou prévoir qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire au cours de l'étude.
- Hypersensibilité connue aux principes actifs ou à l'un des excipients. Ou contre-indication à l'un des traitements à l'étude.
- Allergie connue à tous les inhibiteurs de la xanthine oxydase ou à la rasburicase.
- Déficit en G6DP déjà diagnostiqué.
- 16. Antécédents de réactions graves aux anticorps monoclonaux anti-CD20 ou antécédents de toxicité significative (autre que la thrombocytopénie) associée à un inhibiteur de Bcl-2.
- 17. Traitement antérieur par des médicaments immunosuppresseurs systémiques (notamment, mais sans s’y limiter, le cyclophosphamide, l’azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale), au cours des deux semaines ou des cinq demi-vies (la période la plus courte étant retenue) précédant l’administration de la première dose du traitement à l’étude.
- 18. Incapacité à avaler des gélules ou affection affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, telle qu’un syndrome de malabsorption, une résection de l’estomac ou de l’intestin grêle, une chirurgie bariatrique, une maladie inflammatoire chronique de l’intestin symptomatique ou une occlusion intestinale partielle ou complète.
- 19. Antécédents de troubles hémorragiques graves, tels que l’hémophilie A, l’hémophilie B ou la maladie de von Willebrand, ou antécédents d’hémorragies spontanées ayant nécessité une transfusion sanguine ou une autre intervention médicale
- Pour les patients des cohortes A et B : ayant précédemment présenté une résistance au traitement par association d'un inhibiteur de BTK et d'un traitement par Bcl-2.
- 20. Maladie actuelle ou antécédents de maladie du SNC, telle qu’un AVC, une épilepsie, une vascularite du SNC, une maladie neurodégénérative ou une hémorragie intracrânienne : Les sujets ayant des antécédents d’accident vasculaire cérébral ou d’hémorragie intracrânienne, qui n’ont pas subi d’accident vasculaire cérébral, d’accident ischémique transitoire ou d’hémorragie intracrânienne au cours des deux dernières années et qui ne présentent aucun déficit neurologique résiduel, selon l’appréciation de l’investigateur, sont admissibles.
- 21. Infection active connue d’origine bactérienne, virale, fongique, mycobactérienne, parasitaire ou autre (à l’exception des infections fongiques du lit unguéal) au moment de l’inclusion dans l’étude ou tout épisode infectieux majeur (selon l’évaluation de l’investigateur) survenu au cours des 4 semaines précédant le premier traitement de l’étude.
- En cas de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) avéré, les sujets dont le statut sérologique vis-à-vis du VIH est inconnu feront l'objet d'un dépistage du VIH lors de la sélection si la réglementation locale l'exige.
- 23. Résultats positifs au test de dépistage des anticorps anti-virus de l'hépatite C (VHC) : les participants présentant des anticorps anti-VHC ne sont éligibles que si le test PCR de détection de l'ARN du VHC est négatif.
- 24. Résultats positifs au test de dépistage de l’infection par le virus de l’hépatite B (VHB) (définis par une sérologie positive pour l’AgHbs). Les sujets présentant une infection occulte ou antérieure par le VHB (définie par un AgsHbs négatif et des anticorps anti-Hbc positifs) peuvent être inclus si l’ADN du VHB est indétectable, à condition qu’ils acceptent de se soumettre à un test de dépistage de l’ADN le premier jour de chaque cycle et tous les trois mois pendant au moins 12 mois après le dernier cycle du traitement à l’étude et qu’ils suivent un traitement antiviral approprié.
- Test SARS-CoV-2 positif effectué au cours des 7 jours précédant l'inclusion. Un résultat de test antigénique rapide est également acceptable.
- 26. Infection par le SARS-CoV-2 confirmée dans les 6 mois précédant le premier traitement de l’étude (cycle 1, jour 1) : Les sujets peuvent être éligibles s’ils ne présentent aucun symptôme respiratoire persistant, aucun signe d’infiltrats pulmonaires à la tomodensitométrie thoracique et un résultat négatif au test PCR au cours des 30 premiers jours précédant le premier traitement de l’étude (cycle 1, jour 1)
- Tuberculose présumée ou latente (confirmée par un test de libération d'interféron-γ positif)
- Infection chronique active connue ou suspectée par le virus d'Epstein-Barr
- 29. Toute maladie, affection médicale ou dysfonctionnement d’un système organique mettant la vie en danger qui, de l’avis de l’investigateur, pourrait compromettre la sécurité du sujet, interférer avec l’absorption ou le métabolisme des traitements à l’étude, ou exposer les résultats de l’étude à un risque excessif.
- Tout traitement antérieur par un anticorps bispécifique ciblant les molécules CD3 et CD20
- 30. Une greffe allogénique de cellules souches précoce est autorisée en l'absence de GVHD active et de traitement immunosuppresseur en cours (à discuter avec le responsable médical).
- 31. Maladie auto-immune active nécessitant un traitement : a. Les sujets présentant des antécédents d’hypothyroïdie d’origine auto-immune et recevant une dose stable d’hormones de substitution thyroïdiennes peuvent être éligibles. b. Les sujets atteints d’un diabète de type 1 contrôlé et suivant un traitement à l’insuline sont éligibles à l’étude. c. Les sujets présentant des antécédents d’hépatite auto-immune, de lupus érythémateux disséminé, de maladie inflammatoire chronique de l’intestin, de thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, de granulomatose de Wegener, de syndrome de Sjögren, de sclérose en plaques ou de glomérulonéphrite seront exclus. d. Les sujets présentant des antécédents de purpura thrombocytopénique immunologique, d’anémie hémolytique auto-immune, de syndrome de Guillain-Barré, de myasthénie grave, de myosite, de polyarthrite rhumatoïde, de vascularite ou d’autres maladies auto-immunes seront exclus, sauf s’ils n’ont pas eu besoin de traitement systémique au cours des 12 derniers mois.
- Sujet présentant des antécédents confirmés de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LMP)
- 33. Tumeur maligne active autre que celle traitée dans le cadre de cette étude. Antécédents de tumeurs malignes, sauf si le sujet est exempt de maladie depuis ≥ 2 ans. Toutefois, les sujets présentant les antécédents ou affections concomitantes suivants sont admis : a. Carcinome basocellulaire ou spinocellulaire de la peau b. Carcinome in situ du col de l’utérus c. Carcinome in situ du sein d. Découverte fortuite d’un cancer de la prostate (T1a ou T1b) selon le système de stadification clinique « tumeur, ganglions, métastases » [TNM].
- Femmes de couleur enceintes, souhaitant le devenir ou allaitantes.
- 35. Toute affection médicale importante, anomalie biologique ou maladie psychiatrique susceptible d’entraver la participation à l’étude ou la compréhension des exigences de celle-ci (selon l’appréciation de l’investigateur).
- 36. Maladie pulmonaire grave ou invalidante, antécédents de pneumopathie interstitielle, de pneumopathie non infectieuse ou de maladies pulmonaires non maîtrisées, y compris, sans s'y limiter, la fibrose pulmonaire et les maladies pulmonaires aiguës.
- Antécédents avérés ou présumés de syndrome de HLH, sauf s'ils sont liés à un lymphome.
- 38. Antécédents cliniquement significatifs de cirrhose hépatique, d’atteinte hépatique d’origine médicamenteuse en cours, de maladie hépatique alcoolique, de stéatohépatite non alcoolique, de cirrhose biliaire primitive, d’obstruction extrahépatique en cours due à une cholélithiase, de cirrhose hépatique ou d’hypertension portale.
- 39. INR ou PT > 1,5 fois la LSN, ou pourcentage de Quick < 70 % (si le pourcentage de Quick est utilisé à la place des unités temporelles pour la déclaration du PT), en l'absence de traitement anticoagulant
- Antécédents actuels ou passés d'atteinte du système nerveux central ou des méninges par un lymphome
- aPTT > 1,5 fois la limite supérieure de la normale (ULN) en l'absence de traitement anticoagulant ou d'anticoagulant lupique
- Transplantation antérieure d'un organe solide
- Personne privée de liberté à la suite d'une décision judiciaire ou administrative.
- Personne hospitalisée sans son consentement.
- Personne majeure placée sous tutelle
- Utilisation de tout traitement médicamenteux anticancéreux standard ou expérimental, y compris les agents biologiques (par exemple, les anticorps monoclonaux), dans les 30 jours précédant le début (Jour 1) du traitement de l’étude, à l’exception des inhibiteurs de la kinase B (BTKi) pour les sujets inclus dans la cohorte B, qui peuvent être poursuivis jusqu’au C1D1. et à l’exception des traitements topiques ou hormonaux si le critère 33 est respecté. Un traitement par corticostéroïdes ≤ 1 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent est autorisé dans les 2 semaines précédant la perfusion d’obinutuzumab.
- FEVG < 50 %, telle que déterminée par échocardiographie ou par scintigraphie
- Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, telle que des arythmies non contrôlées, instables ou symptomatiques, une angine instable, une insuffisance cardiaque congestive ou un infarctus du myocarde survenu dans les 6 mois précédant la sélection, ou toute cardiopathie de classe III (modérée) ou de classe IV (sévère) selon la classification fonctionnelle de la New York Heart Association, ou une cardiopathie de classe C ou D selon l’évaluation objective. Méthode. Intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque > 480 millisecondes selon la formule de Fridericia ; antécédents de bloc cardiaque du deuxième degré de type Mobitz II ou du troisième degré sans stimulateur cardiaque permanent en place ; Hypertension artérielle non contrôlée, mise en évidence par au moins deux mesures consécutives de la pression artérielle, lors de la sélection, indiquant une pression artérielle systolique > 170 mmHg et une pression artérielle diastolique > 105 mmHg et/ou une hypertension artérielle non contrôlée avec une pression artérielle systolique > 140 mmHg malgré un traitement antihypertenseur bien conduit pendant au moins 6 mois
- Taux d'hémoglobine < 8 g/dL ; nombre absolu de neutrophiles < 1 G/L (< 0,5 G/L en cas de lymphome) ; nombre de plaquettes < 75 G/L (< 50 G/L en cas de lymphome),
- Intervention chirurgicale majeure dans les 28 jours précédant le dépistage.
Lieux et contacts
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Sites des essais
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Centre Hospitalier Universitaire De Lille
59037 Lille Cedex France
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