Étude de phase I, multicentrique et en ouvert, évaluant le REM-422, un dégradateur de l'ARNm de MYB, chez des patients atteints d'un carcinome adénoïde kystique récidivant ou métastatique.
Date de révision : 08/07/2026
30 participants
Homme Femme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 05/07/2026
Critères :
Critères d'inclusion :
- Être en mesure de donner son consentement éclairé.
- Les personnes en âge de procréer (POCBP) doivent présenter un résultat négatif au test sérique de la bêta-gonadotrophine chorionique humaine.
- Les participantes au programme POCBP doivent s'engager à utiliser des méthodes contraceptives acceptables et efficaces, telles que décrites à l'annexe 1, et à ne pas faire don d'ovocytes issus de la phase de sélection avant l'expiration d'un délai de 7 mois suivant l'arrêt du traitement par REM-422. Les femmes ayant subi une stérilisation chirurgicale ou ablative, ou qui sont en postménopause depuis au moins deux ans, ne sont pas considérées comme étant en âge de procréer.
- Les hommes doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives acceptables et efficaces (annexe 1) et s'engager à ne pas faire de don de sperme à compter du début du traitement par REM-422 jusqu'à 7 mois après l'arrêt du traitement par REM-422.
- Fonction médullaire et fonction des organes adéquates, ainsi que paramètres biologiques conformes aux critères suivants : a. Numération absolue des neutrophiles ≥ 1,0 × 10⁹/L, indépendamment d’un traitement par facteurs de croissance, avant la sélection. b. Numération plaquettaire ≥ 100 × 10⁹/L, indépendamment d’un traitement par facteurs de croissance, avant la sélection. c. Taux d’hémoglobine ≥ 9 g/dL sans transfusion au cours des 2 semaines précédant l’administration du REM-422. d. Taux sériques d’alanine transaminase/aspartate transaminase ≤ 2,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) ; ≤ 5,0 × la LSN pour les participants présentant des métastases hépatiques avérées. e. Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN, ou clairance de la créatinine calculée > 60 ml/min à l’aide de la formule suivante : débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) × surface corporelle [BSA]/1,73 m² (conformément au calculateur d’eGFR de la National Kidney Foundation [annexe 6]). f. Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN ; les participants atteints du syndrome de Gilbert ou présentant une hyperbilirubinémie d’origine non hépatique (par exemple, hémolyse) peuvent être inclus si leur bilirubine totale est ≤ 3 × LSN. g. Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 et temps de prothrombine (TP) et temps de thromboplastine partielle (aPTT) ou (PTT) ≤ 1,5 × LSN au cours des 7 jours précédant le premier traitement de l’étude pour les patients ne recevant pas de traitement anticoagulant.
- Être âgé d'au moins 18 ans au moment du consentement éclairé.
- Critères de la maladie : ACC confirmé par examen histologique, quel que soit le site d’origine. Phase d’augmentation de la dose UNIQUEMENT : présenter un ACC localement avancé ou métastatique. Preuve d’une progression radiographique et/ou de signes et symptômes associés à la maladie (par exemple, douleur, dyspnée, diminution de l’indice de performance). Les participants présentant une maladie stable alors qu’ils sont traités par un autre agent qu’ils ne tolèrent pas sont éligibles après une période de sevrage appropriée. Phase d’expansion UNIQUEMENT : être atteint d’un ACC localement avancé ou métastatique. Maladie mesurable au moment de l’inclusion. Au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST v1.1. Les participants doivent présenter des signes radiographiques de progression de la maladie selon les critères RECIST v1.1 datant de ≤ 6 mois avant leur inclusion dans l’étude. Les signes radiographiques seront examinés avec le promoteur. Tumeur(s) présentant un biomarqueur de l’exon « poison » du gène MYB, confirmée(s) par un dosage centralisé de l’IUO.
- Indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
- Exigences relatives au tissu tumoral : PHASE D'ÉCHALONNEMENT DE LA DOSE UNIQUEMENT : être en mesure de fournir, lors de la sélection, un échantillon tissulaire provenant soit d'une biopsie récente d'une lésion non cible, soit d'un échantillon tumoral archivé prélevé au cours des 6 dernières années. Un bloc fixé au formol et inclus dans la paraffine peut être soumis, ou au moins 15 lames fraîchement coupées et non colorées. Accepter qu’une biopsie soit réalisée en cours de traitement, environ 4 à 8 semaines après le début du traitement par REM-422, sauf contre-indication médicale. Phase d’expansion UNIQUEMENT : être en mesure de fournir, lors de la présélection, un échantillon tissulaire provenant soit d’une biopsie récente d’une lésion non ciblable, soit d’un échantillon tumoral d’archive prélevé au cours des 6 dernières années et permettant d’évaluer la positivité du biomarqueur. Un bloc FFPE peut être fourni, ou au moins 15 lames fraîchement coupées et non colorées.
- Au moins trois semaines doivent s'être écoulées depuis le dernier traitement systémique non expérimental au moment du début du traitement par REM-422.
- Les effets indésirables liés à un traitement antérieur doivent être stables ou s'être résorbés jusqu'à un grade ≤ 1. Remarque : les affections chroniques stables et cliniquement non significatives (≤ grade 2) dont on ne prévoit pas la résolution constituent des exceptions (par exemple, neuropathie, myalgie, alopécie, endocrinopathies liées à un traitement antérieur, etc.), et les patients présentant ces affections peuvent être inclus dans l’étude.
- Les participants doivent être capables d'avaler et de garder les médicaments administrés par voie orale.
- Saturation en oxygène > 92 % à l'air ambiant ou avec un apport d'oxygène supplémentaire allant jusqu'à 2 L/min par canule nasale, avec une dyspnée de grade ≤ 1.
Critères d'exclusion :
- Hypersensibilité connue ou contre-indication à l'un des composants du REM-422, à des médicaments chimiquement apparentés au REM-422 ou à ses excipients.
- Besoin actuel ou prévu d’un traitement quotidien par corticostéroïdes systémiques à une dose ≥ 10 mg d’équivalent prednisone. Remarque : les corticostéroïdes topiques ou inhalés présentant une absorption systémique minimale peuvent être autorisés, et le traitement par corticostéroïdes à dose minimale peut être poursuivi si le participant suit un traitement à dose stable.
- Vaccin vivant ≤ 6 semaines avant le début du traitement par REM-422.
- Grossesse ou participantes prévoyant de tomber enceintes pendant la durée de l'étude, ou allaitement.
- Utilisation d'inhibiteurs puissants du cytochrome P450 (CYP) 3A ou d'inducteurs du CYP3A < 5 demi-vies, avant le début de l'administration du REM-422 et pendant l'étude (annexe 4).
- Les médicaments qui réduisent l'acidité gastrique, tels que les antagonistes des récepteurs H₂ (par exemple, la ranitidine, la famotidine) et les inhibiteurs de la pompe à protons (par exemple, l'oméprazole, ésoméprazole) dans les < 5 demi-vies précédant le début de l’administration du REM-422 ou au cours de l’étude
- Participants sous traitement anticoagulant.
- Les participants atteints d'un syndrome de malabsorption, d'une maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, ou ayant subi une résection de l'estomac ou de l'intestin.
- Consommation actuelle de médicaments interdits (section 5.1.1) ≤ 1 semaine avant le début du traitement par REM-422.
- Maladie cardiovasculaire cliniquement significative : antécédents d’infarctus du myocarde, d’angioplastie cardiaque, de pose de stent, d’angine instable, d’arythmie cliniquement significative ou de toute autre maladie cardiaque cliniquement significative survenus au plus tard 12 mois avant l’inclusion. b Hypertension non contrôlée, définie par une pression artérielle systolique persistante ≥ 140 mmHg ou une pression artérielle diastolique ≥ 90 mmHg, malgré le traitement en cours. c Antécédents connus d’allongement marqué de l’intervalle QT/QTc ou d’un intervalle QTc ≥ 470 ms chez les femmes et > 450 ms chez les hommes, selon la formule de correction de l’intervalle QT de Fridericia. d Antécédents de facteurs de risque supplémentaires de torsades de pointes, notamment une insuffisance cardiaque, une hypokaliémie, des antécédents familiaux de syndrome du QT long et la prise concomitante de médicaments prolongeant l’intervalle QT/QTc.
- Les participants ayant subi une intervention chirurgicale majeure (ouverture d'une barrière mésenchymateuse telle que la cavité pleurale, le péritoine ou les méninges, ou des interventions chirurgicales nécessitant une anesthésie générale) moins de 4 semaines avant leur inclusion dans l'étude.
- Autre tumeur maligne concomitante ou antérieure (autres que le carcinome adénoïde kystique, les tumeurs hématologiques malignes ou les tumeurs malignes primaires du système nerveux central [SNC]) datant de moins de 2 ans au moment de l’inscription, à l’exception des tumeurs malignes ayant fait l’objet d’un traitement curatif, notamment le cancer basocellulaire ou spinocellulaire de la peau, la néoplasie intraépithéliale de la prostate et le carcinome in situ du col de l’utérus.
- Antécédents de transplantation d'organe nécessitant la prise d'immunosuppresseurs.
- Antécédents ou présence actuelle d'une maladie auto-immune (par exemple, maladie de Crohn, colite ulcéreuse, polyarthrite rhumatoïde, lupus érythémateux disséminé).
- Radiothérapie ≤ 7 jours avant le début du traitement par REM-422.
- Utilisation d’inhibiteurs connus des polypeptides de transport d’anions organiques 1B1 et 1B3 (OATP1B1/3), des transporteurs d’anions organiques 1 et 3 (OAT1/3), des transporteurs de cations organiques 2 (OCT2) et des protéines d’extrusion de médicaments multiples et de toxines 1 et 2-k (MATE1/2-K) < 5 demi-vies ou 14 jours, la durée la plus courte étant retenue, avant le début de l’administration du REM-422. Si cela s’avère inévitable, l’investigateur doit discuter des options possibles, telles que des alternatives potentielles, avec le responsable médical.
- Les participants ayant reçu tout autre traitement expérimental, quelle qu’en soit l’indication, au cours des 3 semaines précédant leur inclusion dans l’étude.
- Infection active cliniquement significative. Remarque : les infections urinaires simples et les pharyngites bactériennes non compliquées répondant à un traitement actif sont autorisées. Remarque : les participants ayant reçu des antibiotiques par voie intraveineuse ≤ 7 jours avant leur inclusion sont exclus (les antibiotiques prophylactiques, les antiviraux ou les antifongiques sont autorisés).
- Réticence ou incapacité à respecter les exigences du protocole.
- Toute affection qui, de l'avis de l'investigateur, serait susceptible d'interférer avec l'évaluation du REM-422 ou l'interprétation des données relatives à la sécurité du participant ou aux résultats de l'étude.
- Signes d'une infection active par le VIH.
- Signes d'une infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC).
- Déficit immunitaire primaire.
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