Étude de phase III, multinationale, en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo, évaluant le MGL-3196 (resmetirom) chez des patients atteints de stéatohépatite non alcoolique (NASH) et de fibrose, dans le but de traiter la NASH et de réduire la progression vers la cirrhose et/ou la décompensation hépatique
Date de révision : 21/06/2026
113 participants
Homme Femme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 12/05/2024
Date de fin de recrutement : 12/05/2024
Critères :
Critères d'inclusion :
- Être disposé à participer à l'étude et à fournir un consentement éclairé par écrit
- Hommes et femmes adultes âgés de 18 ans ou plus.
- Les patientes sont éligibles si elles sont en âge de procréer et présentent un test de grossesse sérique négatif, si elles n'allaitent pas, et n’envisagent pas de tomber enceintes pendant l’étude et acceptent d’utiliser deux méthodes contraceptives hautement efficaces (HEBCM) pendant l’étude et pendant au moins 30 jours après l’administration du médicament à l’étude OU si elles ne sont pas en âge de procréer. Une femme est considérée comme en âge de procréer (WOCP), c’est-à-dire fertile, à partir de la ménarche et jusqu’à l’entrée en post-ménopause, sauf en cas de stérilité définitive. Les méthodes de stérilisation définitive comprennent l’hystérectomie, la salpingectomie bilatérale et l’ovariectomie bilatérale. L’état postménopausique (PM) est défini par l’absence de règles pendant 12 mois sans autre cause médicale. Un taux élevé d’hormone folliculo-stimulante (FSH) se situant dans la fourchette postménopausique peut être utilisé pour confirmer l’état postménopausique chez les femmes n’utilisant pas de contraception hormonale (CH) ou de traitement hormonal substitutif. En l’absence d’une aménorrhée de 12 mois, une seule mesure de la FSH est insuffisante. Les méthodes de contraception non hormonales (HEBCM) comprennent : la contraception combinée (et la contraception hormonale contenant des progestatifs associée à une inhibition de l’ovulation : orale, intravaginale, transdermique) ; la contraception à base de progestatifs seuls associée à une inhibition de l’ovulation : orale, injectable, implantable ; dispositif intra-utérin) ; système intra-utérin libérant des hormones ; occlusion tubaire bilatérale ; partenaire ayant subi une vasectomie, à condition que ce partenaire soit le seul partenaire sexuel de la participante à l’essai et qu’il ait fait l’objet d’une évaluation médicale de l’intervention chirurgicale ; abstinence sexuelle
- Les sujets masculins sexuellement actifs avec une partenaire en âge de procréer doivent soit être stériles ; pratiquer l’abstinence totale de rapports sexuels comme mode de vie privilégié (l’abstinence périodique n’est pas acceptable) ; utiliser un préservatif masculin lors de toute activité sexuelle ; ou accepter d’utiliser une méthode contraceptive jugée appropriée par l’investigateur, depuis la phase de sélection jusqu’à 30 jours après l’administration de la dernière dose du médicament à l’étude. Les sujets masculins doivent s'engager à ne pas faire de don de sperme pendant une période de 30 jours après l'administration de la dernière dose du médicament à l'étude.
- Diagnostic présumé ou confirmé de fibrose liée à la NASH, suggéré par les données antérieures. Répondre à l’un des critères suivants, compatibles avec une fibrose hépatique liée à la NASH : • Test biochimique antérieur de dépistage de la fibrose : PRO-C3 > 14 ng/mL ; ou ELF ≥ 9 • FibroScan avec élastographie transitoire ≥ 8,5 kPa ; et paramètre d’atténuation contrôlée (CAP) ≥ 280 dB.m⁻¹. • Biopsie hépatique antérieure réalisée moins de 2 ans avant la randomisation prévue, montrant une fibrose de stade 1B, 2 ou 3 associée à une NASH d’après l’examen pathologique existant, sans variation significative du poids corporel (> 5 %) ni traitement médicamenteux susceptible d’influencer la NAS ou le stade de la fibrose. REMARQUE : une biopsie réalisée plus de 6 mois avant la date prévue de randomisation n’est pas éligible pour l’entrée dans l’étude ; une biopsie datant de 6 mois ou moins est potentiellement éligible pour l’entrée dans l’étude en tant que biopsie de référence uniquement après confirmation de l’éligibilité sur la base du critère d’inclusion n° 7 par l’évaluateur central en pathologie. REMARQUE : L’éligibilité fondée sur le critère d’inclusion n° 5 doit être déterminée à partir des données médicales et de laboratoire antérieures (PRO-C3/ELF, FibroScan, biopsie hépatique) et doit être établie avant le consentement éclairé et la visite de sélection.
- Fraction graisseuse ≥ 8 % mesurée par IRM-PDFF au cours de la période de dépistage (IRM-PDFF de référence). REMARQUE : pour pouvoir bénéficier de l’IRM-PDFF de dépistage (IRM-PDFF de référence), un patient doit d’abord satisfaire au critère n° 5. Une IRM-PDFF éligible présentant une fraction graisseuse ≥ 8 % doit être réalisée avant la biopsie hépatique de référence (critère n° 7).
- Critères d'inclusion pour la phase OLE : 1. Les patients doivent accepter de participer à la phase OLE et donner leur consentement éclairé par écrit.
- Critères d'inclusion pour la phase OLE : 2. Avoir effectué toutes les visites prévues par le protocole dans l'étude principale et avoir subi la deuxième biopsie hépatique prévue au 54e mois
Critères d'exclusion :
- La prise régulière de médicaments historiquement associés à la NAFLD, notamment, mais sans s’y limiter : l’amiodarone, le méthotrexate, les glucocorticoïdes oraux systémiques, le tamoxifène, les œstrogènes à des doses supérieures à celles utilisées pour le traitement hormonal substitutif ou la contraception, les stéroïdes anabolisants à l’exception du traitement substitutif à la testostérone, l’acide valproïque et les hépatotoxines connues pendant plus de 4 semaines au cours des 8 semaines précédant le dépistage initial
- Maladies hépatiques chroniques : a. Cholangite biliaire primitive b. Cholangite sclérosante primitive c. Hépatite B positive d. Hépatite C définie par la présence d’anticorps anti-VHC (VHC Ab) et d’un ARN du VHC positif (testé pour une infection par le VHC guérie avérée, ou anticorps anti-VHC positifs lors du dépistage). REMARQUE : Les patients présentant des anticorps anti-VHC positifs et un ARN du VHC négatif, mais ayant des antécédents clairement documentés d’infection par le VHC (antécédents d’ARN du VHC positif), sont éligibles à la participation s’ils ont reçu un traitement antérieur contre le VHC et s’ils présentent une réponse virologique soutenue (RVS) documentée d’au moins deux ans avant la biopsie hépatique de référence e.Antécédents ou signes d’une hépatite auto-immune active actuelle f. Antécédents ou signes de la maladie de Wilson g. Antécédents ou signes d’un déficit en alpha-1-antitrypsine h.Preuve d’une hémochromatose génétique (héréditaire, primaire) i. Preuve d’une maladie hépatique d’origine médicamenteuse, telle que définie sur la base d’une exposition et d’antécédents typiques j. Obstruction connue des voies biliaires k. Cancer du foie suspecté ou avéré.
- ALT sérique > 250 U/L REMARQUE : Compte tenu de la variabilité intrinsèque des taux d’ALT et d’AST chez les patients atteints de NASH, les investigateurs doivent suivre les recommandations suivantes afin d’établir une valeur de référence relativement stable pour l’ALT et l’AST. Les investigateurs disposent d’une marge d’appréciation. Des taux antérieurs documentés (entre 3 semaines et ≤ 6 mois avant l’inclusion dans l’étude) d’ALT et d’AST compatibles avec les valeurs d’ALT et d’AST de présélection peuvent aider à établir une valeur de référence stable
- Les statines et/ou tout autre traitement hypolipidémiant, sauf si la ou les doses sont restées stables pendant au moins 30 jours avant la randomisation prévue. Les statines doivent être prises le soir pendant au moins 2 semaines avant la randomisation ; les statines autorisées comprennent la rosuvastatine jusqu’à 20 mg/jour, l’atorvastatine jusqu’à 40 mg/jour, la pravastatine jusqu’à 40 mg/jour, la simvastatine jusqu’à 20 mg/jour, la pitavastatine jusqu’à 2 mg/jour et la lovastatine jusqu’à 40 mg/jour. Les autres traitements de la dyslipidémie stable qui ne sont pas spécifiquement mentionnés comme exclus ou soumis à une restriction posologique, tels que les inhibiteurs de la PCSK9, sont autorisés. Les doses plus élevées et les autres statines sont exclues. Les doses stables de séquestrants d’acides biliaires ne sont autorisées que si elles sont prises 4 h après ou 4 h avant la prise du médicament à l’étude.
- Critère d'exclusion pour l'OLE : 1. Toute affection qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait entraver le respect du protocole, nuire à la bonne conduite de l'étude, compromettre le bien-être du patient ou fausser les résultats de l'étude.
- Pioglitazone > 15 mg par jour, traitement stable depuis ≥ 24 semaines avant la biopsie hépatique éligible.
- Numération plaquettaire < 140 000/mm³. Les patients présentant une numération plaquettaire comprise entre 120 000 et 140 000/mm³ sont éligibles si leur score Fib-4 est inférieur à 3,5.
- Arythmie cardiaque non contrôlée.
- Antécédents de chirurgie bariatrique ou de pontage intestinal au cours des 5 années précédant la randomisation, ou prévue pendant la durée de l'étude
- Prise ou perte de poids ≥ 5 % du poids corporel total au cours des 12 semaines précédant la randomisation
- Traitement par agonistes du peptide analogue au glucagon de type 1 [GLP-1] (par exemple, l’exénatide, le liraglutide, le lixisénatide, l’albiglutide, le dulaglutide, le sémaglutide et l’albiglutide), sauf si la posologie est stable depuis 24 semaines avant la biopsie. REMARQUE : les traitements par GLP-1 ne doivent pas être instaurés ni leur posologie augmentée au cours des 52 premières semaines de l'étude
- Présence d'une cirrhose mise en évidence par biopsie hépatique, définie comme une fibrose de stade 4
- Diagnostic du carcinome hépatocellulaire (CHC)
Lieux et contacts
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Centre Hospitalier Universitaire De Rennes
35000 Rennes France
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