Étude randomisée, en double aveugle, visant à déterminer la dose optimale et à comparer la sécurité et l'efficacité de doses élevées d'eteplirsen, précédée d'une phase ouverte d'augmentation progressive de la dose, chez des patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne présentant des mutations par délétion pouvant bénéficier d'un saut de l'exon 51
Date de révision : 25/05/2026
Homme
Jusqu'à 17 ans
Date de début de recrutement : 21/12/2024
Date de fin de recrutement : 21/12/2024
Critères :
Critères d'inclusion :
- 1. Être un garçon présentant un diagnostic clinique confirmé de DMD et une mutation par délétion hors cadre du gène DMD se prêtant au saut de l'exon 51 (par exemple, délétions des exons 45-50, 47-50, 48-50, 49-50, 50, 52 et 52-63). 2. Être âgé de 4 à 13 ans inclus 3. Être un patient ambulatoire, capable d’effectuer le test TTRISE en 10 secondes ou moins lors de la visite de sélection. 4. Être capable de marcher de manière autonome sans aide technique. 5. Avoir des biceps droits et gauches intacts (site de biopsie privilégié) ou un autre groupe musculaire du bras permettant d’obtenir des biopsies musculaires de taille suffisante (1 cm³) avant et pendant le traitement (pour les patients participant à la partie en double aveugle de l’étude). 6. A reçu une dose stable ou une dose équivalente de corticostéroïdes oraux pendant au moins 12 semaines avant la randomisation, et la dose devrait rester constante (à l’exception des ajustements pour tenir compte des variations de poids et des besoins liés au stress, conformément aux lignes directrices récemment publiées [Birnkrant 2018, Kinnett 2017]) tout au long de l’étude. 7. Pour les participants âgés de 7 ans et plus, présente une fonction pulmonaire stable (capacité vitale forcée ≥ 50 % de la valeur prévue et pas de besoin de ventilation nocturne) qui, de l’avis de l’investigateur, ne devrait pas se décompenser de manière significative pendant la durée de l’étude. Pour les enfants âgés de 4 à 6 ans, ne nécessite pas d’assistance respiratoire par ventilateur ou de ventilation non invasive au moment de la sélection. 8. Si sexuellement actif, accepter d’utiliser un préservatif masculin lors de ces rapports pendant toute la durée de l’étude et pendant 90 jours après la dernière dose. Le partenaire sexuel doit également utiliser une méthode contraceptive médicalement acceptable (c’est-à-dire des contraceptifs oraux féminins) pendant cette période. Les méthodes contraceptives acceptables comprennent la contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et de la progestérone) associée à une inhibition de l'ovulation (orale, intravaginale ou transdermique) ; la contraception hormonale à base de progestérone seule associée à une inhibition de l'ovulation (orale, injectable ou implantable) ; le dispositif intra-utérin ; le système intra-utérin libérant des hormones ; l'occlusion tubaire bilatérale ; un partenaire ayant subi une vasectomie ; l'abstinence sexuelle (Véritable abstinence : lorsque cela correspond au mode de vie préféré et habituel de la patiente. L’abstinence périodique [telle que les méthodes du calendrier, de l’ovulation, symptothermique ou post-ovulatoire] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.) ; ou le préservatif en association avec un capuchon, un diaphragme ou une éponge avec un spermicide (contraception à double barrière). 9. A un ou des parents ou tuteurs légaux capables de comprendre et de se conformer à toutes les exigences de l'étude. 10. Est disposée à donner son assentiment éclairé (le cas échéant) et a un ou des parents ou tuteurs légaux disposés à donner leur consentement éclairé pour que la patiente participe à l'étude.
Critères d'exclusion :
- 1. Utilisation, au cours des 12 semaines précédant la randomisation, de tout traitement pharmacologique (autre que les corticostéroïdes) susceptible d’avoir un effet sur la force ou la fonction musculaire. L’hormone de croissance pour traiter la petite taille et la testostérone pour traiter un retard pubertaire sont autorisées si le médecin a documenté le diagnostic et la nécessité médicale du traitement et si le patient a reçu une dose stable pendant au moins 24 semaines avant la randomisation. 2. Traitement actuel ou antérieur par tout autre traitement pharmacologique expérimental contre la DMD ou toute exposition antérieure à un oligonucléotide antisens, à une thérapie génique ou à l'édition génétique ; à l'exception des cas suivants : Ezutromid administré au moins 12 semaines avant la première dose. Drisapersen administré au moins 36 semaines avant la première dose. Suvodirsen administré au moins 12 semaines avant la première dose. Vamorolone administré au moins 12 semaines avant la première dose. Eteplirsen (utilisation antérieure ou actuelle) Tamoxifène administré au moins 4 semaines avant la première dose. 3. Intervention chirurgicale majeure dans les 3 mois précédant la randomisation ou intervention chirurgicale prévue à tout moment au cours de cette étude, à l’exception des interventions chirurgicales autorisées spécifiées dans le protocole, le cas échéant. 4. Présence de toute maladie neuromusculaire ou génétique significative autre que la DMD (par exemple, le nanisme). 5. Gamma-glutamyltranspeptidase (GGT) > 3 × la limite supérieure de la normale (LSN) ou bilirubine sérique > LSN non expliquée par le syndrome de Gilbert. 6. Toute insuffisance rénale connue (par exemple, débit de filtration glomérulaire estimé [eGFR] ≤ 60 ml/min selon l’équation basée sur la cystatine C de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI] [Inker, 2012 ; Filler, 2012]), ou un résultat protéique au test sur bandelette de +2, ou un résultat protéique au test sur bandelette de +1 persistant et inexpliqué 7. Numération plaquettaire < la limite inférieure de la normale. 8. Présence d’une autre maladie cliniquement significative, y compris une affection cardiaque, pulmonaire, hépatique, rénale, hématologique, immunologique ou comportementale grave, ou une tumeur maligne. 9. Présence de signes de cardiomyopathie, définie par une fraction d’éjection ventriculaire gauche < 50 % à l’échocardiographie de sélection ou un intervalle QTcF (formule de correction de Fridericia) ≥ 450 millisecondes d’après les ECG de sélection. 10. Affection médicale antérieure ou en cours qui, de l’avis de l’investigateur, pourrait nuire à la sécurité du patient, rendre improbable l’achèvement du traitement ou compromettre l’évaluation des résultats de l’étude. 11. Hypersensibilité connue à l’etéplirsen ou à l’un de ses excipients. 12. Incapacité ou refus, de l’avis de l’investigateur, de se conformer aux procédures de l’étude.
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