Étude de phase 1/1b, multicentrique, ouverte, avec augmentation progressive et extension de la dose, évaluant le RMC-6291 en monothérapie chez des sujets atteints de tumeurs solides avancées présentant une mutation KRASG12C
Date de révision : 18/06/2026
Homme Femme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 02/05/2024
Date de fin de recrutement : 24/06/2024
Critères :
Critères d'inclusion :
- Le participant doit être âgé d’au moins 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF) et être en mesure de donner son consentement éclairé par écrit, ce qui implique le respect des exigences et des restrictions énoncées dans l’ICF et dans le présent protocole.
- Évaluation de l'effet des aliments (uniquement pour les participants à une sous-étude sur l'effet des aliments) – Critères d'inclusion spécifiques supplémentaires : les participants doivent être en mesure de consommer un repas standardisé dans les 30 minutes précédant l'administration du RMC-6291.
- Évaluation de l'effet des aliments (uniquement pour les sujets participant à une sous-étude sur l'effet des aliments) – Critères d’inclusion spécifiques supplémentaires : pour l’administration à jeun, les sujets doivent être en mesure de jeûner pendant 8 heures (pendant la nuit) avant de consommer un repas standardisé dans les 30 minutes précédant l’administration du RMC-6291 et pendant 4 heures après l’administration du RMC-6291 ; pour l’administration à jeun, les sujets doivent être en mesure de jeûner pendant 8 heures avant et 4 heures après l’administration du RMC-6291.
- Le sujet doit présenter une tumeur maligne solide porteuse de la mutation KRASG12C, localement avancée ou métastatique, confirmée par examen pathologique (ne se prêtant pas à une chirurgie curative), ayant déjà été traitée par : • à la fois une immunothérapie et une chimiothérapie, administrées soit en concomitance, soit en séquence, pour les sujets atteints d’un CPNPC • de la fluoropyrimidine, de l’oxaliplatine et de l’irinotécan, associés au nivolumab ou au pembrolizumab, pour les sujets présentant des tumeurs instables au niveau des microsatellites ou présentant un déficit de réparation des mésappariements dans le cadre d’un CCR. La mutation KRASG12C sera confirmée par les analyses effectuées dans un laboratoire local agréé sur le plan clinique (certifié CLIA [Clinical Laboratory Improvement Amendments] ou équivalent selon la législation locale) à l’aide d’un séquençage de l’acide désoxyribonucléique (ADN) ou d’un test de réaction en chaîne par polymérase (PCR) réalisé avant le début de cette étude. En Serbie, en Pologne, en République tchèque, en Malaisie, en Thaïlande et à Taïwan, si les sujets chez lesquels un CPNPC a été diagnostiqué n’ont pas déjà subi de test de dépistage de la mutation KRASG12C, celui-ci sera réalisé dans le cadre de la sélection à l’aide d’un test génomique approuvé par le promoteur. Pour les sujets chez qui la mutation KRAS G12C est recherchée à l’aide des options de dépistage approuvées par le promoteur, un présélection doit être effectuée afin de s’assurer que les critères d’éligibilité clés sont remplis ; toutefois, aucune procédure de présélection ne doit être lancée tant que la mutation KRAS G12C n’a pas été confirmée par un rapport génomique. Les sujets présentant des tumeurs autres qu’un CPNPC et n’ayant pas encore subi de test de dépistage de la mutation KRASG12C seront exclus de l’étude. Dans toutes les régions à l’exception de la France et de la République de Corée, les sujets qui refusent les traitements standard ou ne les tolèrent pas peuvent également être pris en compte s’il est démontré par des documents qu’ils ont été informés de toutes les options thérapeutiques. En République de Corée, les sujets doivent avoir épuisé tous les traitements de référence disponibles avant de participer à l’essai. a. Pour la partie 1 – Augmentation progressive de la dose, les sujets présentant une tumeur solide avec mutation KRASG12C, quelle que soit l’histologie, seront inclus. b. Pour les cohortes de rattrapage de la Partie 1 – Augmentation de la dose, seuls les sujets présentant une tumeur porteuse de la mutation KRASG12C et n’ayant jamais été exposés à un inhibiteur de KRASG12C (naïfs vis-à-vis des inhibiteurs de KRASG12C) seront inclus. Les sujets atteints d’un CPNPC KRASG12C ayant déjà été traités par un inhibiteur KRASG12C(OFF) seront également admis. c. Pour la Partie 2 – Extension de la dose, les sujets atteints d’un CPNPC, d’un CCR ou d’autres tumeurs solides présentant une mutation KRASG12C et qui sont naïfs d’inhibiteur KRASG12C seront inclus. Les sujets atteints d’un CPNPC avec mutation KRASG12C ayant déjà été traités par un inhibiteur de KRASG12C(OFF) seront également admissibles. d. Si des échantillons tissulaires d’archives datant de moins de 5 ans avant le début du traitement sont disponibles, ils doivent être fournis dès que possible une fois l’éligibilité confirmée. En l’absence de tissu d’archive, les sujets sont encouragés à subir une biopsie tumorale avant le traitement, lorsque cela est possible, mais cela n’est pas obligatoire pour l’inclusion.
- Le sujet doit présenter une maladie mesurable selon les critères RECIST v1.1, tels que définis à l'annexe 3, évaluée soit par tomodensitométrie (TDM), soit par imagerie par résonance magnétique (IRM).
- Le sujet doit avoir une espérance de vie d'au moins 3 mois.
- L'indice de performance (PS) du sujet, selon l'échelle de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), est compris entre 0 et 1, sans détérioration de cet indice (lorsqu'il est > 1) deux semaines avant le jour 1 du cycle 1 (C1J1) (C1J-2 pour les cohortes évaluant l'effet alimentaire). Un nouveau dépistage est requis si l’indice de performance est > 1 pour quelque raison que ce soit avant le C1J1 (C1J-2 pour les cohortes évaluant l’effet alimentaire).
- Le sujet doit être capable d'avaler et de retenir des médicaments administrés par voie orale (PO).
- Le sujet doit présenter des fonctions hématologiques et biologiques adéquates, comme suit : a. Fonction médullaire i. Nombre absolu de neutrophiles (NAN) ≥ 1,5 × 10⁹/L ii. Hémoglobine ≥ 9 g/dL ; le sujet ne doit pas avoir reçu de transfusion de globules rouges (GR) au cours des 28 jours précédant la sélection. Un traitement par érythropoïétine n’est pas considéré comme une transfusion de globules rouges. iii. Plaquettes ≥ 100 × 10⁹/L ; le sujet ne doit pas avoir reçu de transfusion de plaquettes au cours des 14 jours précédant la sélection. iv. Les critères hématologiques doivent être satisfaits sans utilisation de facteurs de croissance hématopoïétiques dans les 7 jours précédant le prélèvement de dépistage pour les facteurs de croissance à action courte et dans les 14 jours précédant le dépistage pour les facteurs de croissance à action prolongée (c’est-à-dire une demi-vie d’élimination terminale [t½] > 48 heures [par exemple, le pegfilgrastim]). b. Le sujet doit présenter les paramètres de la fonction hépatique suivants : i. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 × la limite supérieure de la normale (LSN) ii. Bilirubine ≤ 1,5 × LSN (< 2,0 × LSN pour les sujets présentant un syndrome de Gilbert documenté) c. Le sujet doit présenter les paramètres de fonction rénale suivants : i. Clairance rénale, définie par le débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR), > 50 ml/min/1,73 m² (en utilisant la formule MDRD [Modification of Diet in Renal Disease] ou un prélèvement d’urine sur 24 heures) d. Le sujet doit présenter les caractéristiques suivantes en matière de coagulation : i. Temps de prothrombine (TP)/rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT)/temps de thromboplastine partielle (PTT) < 1,3 × LSN, ou dans la fourchette cible en cas de prise d’anticoagulants prophylactiques
- Une participante est éligible si elle répond aux critères suivants : a. Elle n’est pas en âge de procréer (WOCBP), OU b. Elle est en âge de procréer (WOCBP) et utilise une méthode contraceptive hautement efficace (c’est-à-dire présentant un taux d’échec inférieur à 1 % par an), de préférence peu dépendante de l’utilisateur, pendant la période de traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du traitement à l’étude, et qu’elle accepte de ne pas faire don d’ovocytes (c’est-à-dire d’ova et d’ovocytes) à des fins de procréation pendant cette période. Se reporter à l’annexe 5 pour obtenir des informations supplémentaires sur les méthodes contraceptives hautement efficaces. L’utilisation d’un contraceptif doit être conforme à la réglementation locale concernant les méthodes contraceptives pour les personnes participant à l’étude clinique. Les participantes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse sanguin négatif effectué dans les 14 jours précédant le début du traitement à l’étude.
- Un sujet masculin est éligible à participer s’il accepte les conditions suivantes pendant la période de traitement et pendant au moins 3 mois après la dernière dose du traitement à l’étude : a. S’abstenir de tout don de sperme (tout don de sperme doit avoir été effectué avant le début de l’étude), ET, en outre : b. S’abstenir de tout rapport sexuel conformément à son mode de vie habituel et préféré (abstinence à long terme et systématique) et accepter de rester abstinent, OU c. Il doit accepter d’utiliser un préservatif masculin ET doit également être informé de l’intérêt pour une partenaire non enceinte d’utiliser une méthode contraceptive hautement efficace, car un préservatif peut se déchirer ou présenter une fuite
Critères d'exclusion :
- Le sujet présente des tumeurs primaires du système nerveux central (SNC).
- Le sujet a des antécédents de réactions allergiques graves à l'un des composants du traitement à l'étude.
- Le sujet a subi une ou plusieurs interventions chirurgicales majeures au cours des 28 jours précédant le jour C1D1 (ou au cours des 7 jours précédant le jour C1D1 pour les cohortes évaluant l’effet des aliments) ; dans tous les cas, le sujet doit être suffisamment rétabli et dans un état stable avant l’administration du traitement.
- Le sujet présente toute autre affection médicale concomitante instable ou cliniquement significative (y compris, sans s’y limiter, l’abus de substances, une maladie intercurrente non contrôlée telle qu’une infection active nécessitant un traitement systémique dans les 72 heures suivant le C1D1 [C1D-2 pour les cohortes évaluant l’effet alimentaire] ou une thrombose artérielle) qui, de l’avis de l’investigateur ou du moniteur médical du promoteur, compromettrait la sécurité d’un sujet, affecterait sa survie prévue jusqu’à la fin de sa participation à l’étude et/ou affecterait sa capacité à respecter le protocole.
- Tout sujet ayant présenté une embolie pulmonaire qui s'est résorbée dans les 28 jours suivant le jour C1D1 (C1D-2 pour les cohortes évaluant l'effet alimentaire) ou présentant une embolie pulmonaire en cours ou non résolue, quelle que soit sa durée, sera également exclu.
- Patient ayant déjà reçu un traitement par un inhibiteur de KRASG12C(ON).
- Le sujet a suivi un traitement par des inhibiteurs de KRASG12C(OFF) moins de 14 jours avant le jour C1D1 (jour C1D-2 pour les cohortes évaluant l'effet de l'alimentation).
- Patients ayant interrompu un traitement antérieur par un inhibiteur de KRASG12C(OFF) en raison d’un événement indésirable (EI) de grade ≥ 3 lié au traitement, ou en raison d’un EI cliniquement significatif, quelle que soit sa gravité (par exemple, pneumopathie inflammatoire, élévation des transaminases, allongement de l’intervalle QTc).
- Les sujets ayant déjà reçu un traitement par un inhibiteur de KRASG12C(OFF) seront admis dans les cohortes d’augmentation de la dose, mais exclus des cohortes de « backfill » et des cohortes d’extension, à l’exception suivante : a. Si une réponse partielle (PR) ou meilleure est observée chez un sujet atteint d’un CPNPC avec mutation KRASG12C au cours de la phase d’augmentation de la dose et ayant précédemment reçu un traitement par un inhibiteur de KRASG12C(OFF), cette population de patients deviendra alors éligible aux cohortes de remplacement.
- Le sujet a suivi un traitement par chimiothérapie ou par médicaments biologiques/anticorps monoclonaux depuis moins de 21 jours ou 5 demi-vies (la durée la plus courte étant retenue) avant le jour C1D1 (C1D-2 pour les cohortes évaluant l'effet alimentaire).
- Le sujet a suivi un traitement par radiothérapie non thoracique moins de 14 jours avant le jour C1D1 (jour C1D-2 pour les cohortes évaluant l'effet de l'alimentation).
- Le sujet présente des métastases leptoméningées ou cérébrales avérées ou suspectées, ou une compression de la moelle épinière. Les sujets présentant des métastases cérébrales symptomatiques, actives ou non traitées seront également exclus. Toutefois, un sujet ayant déjà bénéficié d’un traitement ou d’une résection pour des métastases cérébrales sera admis si TOUTES les conditions suivantes sont remplies : a. La radiothérapie doit s’être terminée au moins 2 semaines avant le jour C1D1 (jour C1D-2 pour les cohortes évaluant l’effet alimentaire) b. Aucun signe de progression clinique ou radiographique de la maladie, tel que déterminé par une IRM cérébrale réalisée dans les 28 jours précédant le jour C1D1 (jour C1D-2 pour les cohortes évaluant l’effet alimentaire) c. Asymptomatique et sous une dose stable de stéroïdes et/ou de traitement anticonvulsivant (le cas échéant) depuis au moins 28 jours avant le jour C1D1 (jour C1D -2 pour les cohortes évaluant l’effet alimentaire). Remarque : l’anticonvulsivant utilisé ne doit pas figurer parmi les médicaments interdits dans le cadre de cette étude, tels qu’énumérés à l’annexe 2.
- Le sujet a suivi un traitement par immunothérapie (par exemple, des inhibiteurs de points de contrôle) entre 14 et 21 jours avant le jour C1D1 (C1D-2 pour les cohortes évaluant l'effet alimentaire), en fonction de la durée du cycle de l'immunothérapie.
- Le sujet a suivi un traitement par tout autre traitement anticancéreux, y compris des agents expérimentaux n’entrant pas dans les catégories ci-dessus, moins de 21 jours avant le jour C1D1 (C1D-2 pour les cohortes évaluant l’effet alimentaire) (à l’exception des vaccins contre la maladie à coronavirus 2019 [COVID-19]).
- Le sujet doit suivre un traitement à base d'inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) ou d'antagonistes des récepteurs H2 (bloqueurs H2) (voir l'annexe 2 pour la liste des médicaments interdits).
- Le sujet a pris des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc au cours des 7 jours précédant le jour C1D1 (C1D-2 pour les cohortes évaluant l’effet alimentaire) ou nécessite un traitement par des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc (voir l’annexe 2 pour la liste des médicaments interdits et des médicaments nécessitant l’autorisation du responsable médical du promoteur).
- Le sujet a pris des inducteurs ou des inhibiteurs puissants du cytochrome P-450 (CYP) 3A4, d’inhibiteurs ou de substrats du CYP3A4 présentant un index thérapeutique étroit au cours des 7 jours précédant le début du traitement à l’étude, ou s’il doit suivre un traitement par des inducteurs ou des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir l’annexe 2 pour la liste des médicaments interdits et des médicaments nécessitant l’accord du responsable médical du promoteur).
- Le sujet a pris des inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp) (par exemple, la cyclosporine, tacrolimus) ou de substrats de la P-gp présentant un index thérapeutique étroit au cours des 7 jours précédant le début du traitement à l’étude, ou s’il doit suivre un traitement par un inhibiteur de la P-gp (voir l’annexe 2 pour la liste des médicaments interdits et de ceux nécessitant l’accord du médecin de surveillance du promoteur).
- Le sujet présente des effets indésirables persistants résultant d’un traitement antérieur contre le cancer qui ne se sont pas résorbés au grade 1, à un état normal ou à leur niveau initial, à l’exception de l’alopécie. a. Les sujets présentant des neuropathies persistantes de grade ≤ 2 dues à un traitement antérieur seront admis dans l’étude.
- Femme enceinte ou allaitante.
- Réticence ou incapacité à respecter le protocole.
- Sujet présentant l'une des anomalies cardiaques suivantes : a. Hypertension non contrôlée par traitement médical (pression artérielle systolique ≥ 160 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg ; en France, pression artérielle systolique ≥ 140 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥ 90 mmHg) sur la base d’une moyenne de 3 mesures b. Insuffisance cardiaque congestive de classe ≥ 2, telle que définie par la New York Heart Association c. Syndrome coronarien aigu (y compris angine instable, pose d’un stent coronaire ou angioplastie, pontage aorto-coronarien au cours des 6 mois précédents) ; infarctus du myocarde survenu dans les 6 mois précédant le C1D1 prévu (C1D-2 pour les cohortes évaluant l’effet alimentaire) d. Antécédents ou signes d’arythmies actuelles, non contrôlées, cliniquement significatives et instables i. Les sujets présentant une fibrillation auriculaire contrôlée par traitement médicamenteux depuis plus d’un mois avant le jour 1 de l’étude sont éligibles ; ii. Les sujets porteurs d’un stimulateur cardiaque destiné à contrôler des arythmies auriculaires sont éligibles à l’étude ; e. Antécédents de syndrome du QT long congénital ou d’intervalle QT corrigé (QTc) > 470 ms selon la formule de Fridericia (sauf en cas de port d’un stimulateur cardiaque) ou d’anomalies non corrigibles des électrolytes sériques (c’est-à-dire sodium, potassium, calcium, magnésium, phosphore) : i. Une moyenne de trois mesures distinctes peut être utilisée pour évaluer l’intervalle QTc. ii. Les sujets porteurs d’un défibrillateur implantable ne sont pas éligibles pour participer à l’étude. f. Cardiomyopathie actuelle ou antécédents au cours des 12 mois précédant le C1D1 prévu (C1D-2 pour les cohortes évaluant l’effet alimentaire) g. Fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) initiale < 50 %.
- Le sujet présente des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (MPI) ou de pneumopathie non infectieuse ayant nécessité l'administration de glucocorticoïdes à forte dose, ou souffre actuellement d'une MPI ou d'une pneumopathie active, ou a subi une radiothérapie thoracique au cours des deux mois précédant son inclusion dans l'étude.
- Le sujet présente des antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire survenus au cours des six mois précédant la signature du formulaire de consentement éclairé.
- Le sujet est atteint d'une infection active par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2).
- Le sujet présente une infection active par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) non traitée, avec un nombre de lymphocytes T CD4+ ≤ 350 cellules/μL et la présence d’infections opportunistes définissant le syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA) au cours des 12 derniers mois. a. Un traitement antirétroviral est autorisé, mais ne doit pas entrer en conflit avec d’autres restrictions de l’étude (voir les critères d’exclusion 18 à 24). b. Le sujet doit suivre un traitement établi depuis au moins 28 jours. c. Le sujet doit présenter une charge virale du VIH inférieure à 400 copies/mL avant son inclusion dans l’étude.
- Le sujet est atteint d'une hépatite B active/chronique (résultat positif à l'antigène de surface de l'hépatite B avec détection du virus de l'hépatite B) ou d'une hépatite C (résultat positif à l'acide ribonucléique [ARN] de l'hépatite C).
- Le sujet présente une altération connue de la fonction gastro-intestinale (GI) susceptible de modifier de manière significative l’absorption du RMC-6291 (par exemple, nausées et vomissements non maîtrisés, diarrhée, syndrome de malabsorption, maladie inflammatoire chronique de l’intestin, gastrectomie ou résection de l’intestin grêle).
Lieux et contacts
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Centre Hospitalier Universitaire De Nantes
44800 Saint-Herblain France
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