Innocuité et tolérance locales et systémiques de doses croissantes de TOP-N53, un inhibiteur de la phosphodiestérase-5 (PDE5) libérant de l’oxyde nitrique (NO), administré par voie topique sur la plaie chez des patients atteints d’ ulcères digitaux (UD) associés à une sclérose systémique (SSc), dans le cadre d’un essai clinique multicentrique de phase 2a, ouvert et contrôlé par véhicule
Date de révision : 10/07/2026
8 participants
Homme Femme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 12/01/2026
Critères :
Critères d'inclusion :
- Les participants capables de comprendre et de suivre les consignes pendant l'essai clinique
- Couverts par le système d'assurance maladie et/ou conformes aux recommandations de la législation nationale en vigueur en matière de recherche biomédicale
- Consentement éclairé écrit signé, conformément aux principes de l'ICH-GCP et à la législation locale, avant l'admission à l'essai clinique
- Participants, hommes ou femmes, âgés d’au moins 18 ans au moment de la sélection (V0), atteints de sclérodermie cutanée limitée ou diffuse, selon les critères de 2013 de l’American College of Rheumatology (ACR) et de l’EULAR
- Au moins une ulcération digitale active, considérée comme l'ulcération digitale principale, due à une sclérodermie systémique, d'un diamètre ≥ 2 mm lors du dépistage (V0) et à l'inclusion (V1/V1b), touchant au moins le derme, située au bout du doigt ou une ulcération digitale ischémique distale par rapport à l'articulation métacarpophalangienne
- Participants répondant à l’un des deux critères suivants : a. Sous traitement oral stable par sildénafil à raison de 20 mg trois fois par jour (TID) depuis au moins deux semaines avant le dépistage (V0) ou b. Ne prenant aucun inhibiteur de la PDE5 par voie orale (sildénafil, tadalafil, vardénafil, mirodénafil) ni aucun inhibiteur non sélectif de la PDE (théophylline, dipyridamole), à quelque dose que ce soit (y compris à des fins récréatives), depuis au moins 4 semaines avant la sélection (V0)
- L'examen physique ne doit révéler aucune anomalie pathologique, à l'exception de la sclérose systémique (SSc), sauf si l'investigateur estime qu'une anomalie n'a pas d'incidence sur les résultats de l'essai clinique (sélection [V0] et état initial [V1/V1b])
- Les traitements concomitants, tels que les antagonistes des récepteurs de l'endothéline, les inhibiteurs calciques et les antiagrégants plaquettaires, doivent avoir été pris à des doses stables pendant au moins deux semaines avant la sélection (V0), le cas échéant
- Les participantes en âge de procréer¹ doivent soit être stériles de façon définitive¹, soit accepter d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace (taux d'échec ˂ 1 % par an en cas d'utilisation régulière et correcte)² pendant toute la durée de l'essai clinique et pendant au moins 7 semaines après la dernière administration d'IP
- Un participant de sexe masculin dont la partenaire est en âge de procréer¹ doit accepter d'utiliser des méthodes contraceptives adéquates (mesures contraceptives adéquates telles que requises par la réglementation ou les pratiques locales)
Critères d'exclusion :
- Toute ulcération du pénis (DU) accompagnée de l'une des complications suivantes : infection clinique de l'ulcère actif ou de la zone péri-ulcéreuse, ostéite, gangrène (dépistage [V0] et état initial [V1/V1b])
- Intervention chirurgicale majeure au cours des 8 semaines précédant la visite de dépistage (V0)
- Aspartate aminotransférase (AST) ou alanine aminotransférase (ALT) > 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et bilirubine totale > 1,5 fois la LSN
- Traitement par prostanoïdes par voie intraveineuse : soit en cours, soit pris au cours des 4 semaines précédant l'inclusion, soit prévu pour les 4 semaines suivant le dernier traitement par IP au cours de l'essai clinique
- Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) (formule de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD-EPI]) ≤ 60 ml/min/1,73 m² (ce qui correspond à une diminution ≥ légère à modérée du débit de filtration glomérulaire [DFG])
- Résultats d'analyses de laboratoire cliniques se situant en dehors de l'intervalle de référence qui, de l'avis de l'investigateur, nécessitent un examen plus approfondi et empêchent l'inclusion dans l'essai clinique (cliniquement significatifs)
- Résultat positif au test de dépistage des anticorps anti-virus de l'immunodéficience humaine (VIH), sauf si cela ressort des antécédents médicaux
- Résultat positif au test de dépistage de l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBsAg), sauf si cela ressort des antécédents médicaux
- Résultat positif au test de dépistage des anticorps anti-virus de l'hépatite C (anti-VHC), sauf si cela ressort des antécédents médicaux
- Participe actuellement à une autre étude clinique ou à un autre essai clinique, ou a participé à une telle étude ou à un tel essai il y a moins de 30 jours avant la visite de sélection (V0) (moins de 2 mois pour tout essai clinique impliquant des inhibiteurs de la PDE5, des activateurs ou stimulateurs de la guanylate cyclase, ou toute autre intervention interférant avec la voie plus large du cGMP) depuis la fin d’une autre étude clinique ou d’un ou plusieurs essais cliniques, ou depuis la fin d’un ou plusieurs autres traitements expérimentaux
- Les femmes enceintes ou allaitantes
- Participants présentant une maladie hépatique chronique sous-jacente (insuffisance hépatique de classe A, B ou C selon l'échelle de Child-Pugh)
- De l'avis de l'investigateur, le participant ne devrait pas prendre part à l'essai clinique s'il n'est pas en mesure de respecter les exigences du protocole d'essai clinique ou s'il n'est pas en mesure de mener l'essai clinique à son terme comme prévu.
- Lien étroit avec l'investigateur (par exemple, un proche parent) ou avec des personnes travaillant dans le ou les centres d'essais cliniques, ou encore le fait que le participant soit un employé du promoteur
- Traitements par prostanoïdes par voie orale (selexipag), vasodilatateurs nitrés (par exemple, trinitrate de glycérol, dinitrate d’isosorbide, mononitrate d’isosorbide, molsidomine) et de stimulateurs de la guanylate cyclase soluble (riociguat) pendant une semaine avant le dépistage (V0)
- Le participant est placé en institution en vertu d'une décision judiciaire ou réglementaire
- Participants présentant un score de Rodnan modifié (mRSS) > 35 (dépistage [V0])
- Traitement par tout autre inhibiteur de la PDE5 (tadalafil, vardénafil), à l'exception du sildénafil si le critère d'inclusion n° 5a est rempli, ou par un inhibiteur non sélectif de la PDE (théophylline, dipyridamole), quelle que soit la posologie, au cours des 4 semaines précédant le dépistage (V0) et pendant l'essai clinique
- Douleur réfractaire liée aux DUs (NRS ≥ 6) (dépistage [V0] et état initial [V1/V1b])
- Calcinose active ou antécédents de calcinose au niveau du DU cardinal désigné
- Les manifestations organiques instables de la sclérodermie systémique qui nécessitent une prise en charge médicale immédiate et un traitement, par exemple une crise rénale sclérodermique, ou lorsque d’autres manifestations organiques de la sclérodermie systémique (maladie pulmonaire interstitielle [MPI], l’hypertension pulmonaire, les troubles gastro-intestinaux accompagnés d’un syndrome de malabsorption ou d’hémorragies, une atteinte myocardique primaire symptomatique) sont mal contrôlées et/ou déterminantes pour la symptomatologie clinique
- Toute tumeur maligne avérée ou suspectée, ou tout antécédent de tumeur maligne au cours des 5 années précédant la visite de dépistage (V0), à l'exception des carcinomes basocellulaires cutanés correctement traités, des kératoses actiniques, des cancers de la prostate « sous surveillance » ou des carcinomes in situ du col de l'utérus
- Les participants présentant une maladie ou un état pathologique grave autre que la sclérodermie systémique qui, de l’avis de l’investigateur, pourrait exposer le participant à un risque lié à sa participation, entraver le déroulement de l’essai clinique ou susciter des inquiétudes quant à sa capacité à participer à l’essai clinique, ou encore toute affection médicale dont l’espérance de vie est estimée à moins de 12 mois
- Le participant est une personne vulnérable (bénéficiant d'une protection juridique)
- Résultats cliniquement significatifs à l'ECG lors de la visite de dépistage (V0) ou dans les ECG antérieurs, y compris les enregistrements Holter de 24 heures, notamment un allongement de l'intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque (QTcB) ≥ 450 ms chez les hommes et ≥ 460 ms chez les femmes, des arythmies ventriculaires ou des extrasystoles ventriculaires
- Tension artérielle systolique (TAS) < 95 mmHg ou tension artérielle diastolique (TAD) < 50 mmHg, fréquence cardiaque < 50 battements par minute en position assise (si le participant est jugé très sportif par l’investigateur, une exception à la limite de < 50 bpm est autorisée) lors de la visite de sélection (V0) ou de la visite initiale (V1/V1b) ; une seule mesure de contrôle sera autorisée
- Traitement par glucocorticoïdes systémiques et immunosuppresseurs (sauf s'ils sont utilisés comme traitements de fond stables pour la sclérodermie systémique à des doses inchangées [conformément aux prescriptions des médecins traitants du participant] pendant au moins 4 semaines avant la sélection [V0])
- Contre-indications selon le protocole d'étude (IB) du sildénafil et le résumé des caractéristiques du produit (SmPC) du Sildénafil-Teva, applicables uniquement aux participants répondant au critère d'inclusion n° 5a : a. Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés dans le tableau 6 du protocole. b. L’administration concomitante de donneurs d’oxyde nitrique (tels que le nitrite d’amyle) ou de nitrates sous quelque forme que ce soit, en raison des effets hypotenseurs des nitrates. Cependant, dans l’essai clinique en cours portant sur l’administration topique, sur la plaie, du donneur de NO et de l’inhibiteur de la PDE5 TOP-N53 en tant que traitement intermédiaire 2 (IP 2) chez des patients sous sildénafil, tout risque d’effets hypotenseurs est minime car l’exposition plasmatique au TOP-N53 devrait être inférieure à celle observée dans l’étude MABEL. c. L’administration concomitante d’inhibiteurs de la PDE5, y compris le sildénafil, avec des stimulateurs de la guanylate cyclase, tels que le riociguat, est contre-indiquée car elle peut potentiellement entraîner une hypotension symptomatique. d. L’association avec les inhibiteurs du CYP3A4 les plus puissants (par exemple, le kétoconazole, l’itraconazole, le ritonavir). e. Participants présentant une perte de vision d’un œil due à une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NAION), que cet épisode soit lié ou non à une exposition antérieure à un inhibiteur de la PDE5. f. Antécédents récents d’accident vasculaire cérébral ou d’infarctus du myocarde
- Hypersensibilités connues ou suspectées, ou réactions allergiques connues aux composants des pansements IP ou d’autres pansements nécessaires au traitement standard (SoC) pendant la durée du traitement dans le cadre de l’essai clinique
- Allergie connue aux anesthésiques locaux de type amide
Lieux et contacts
Informations pratiques pour participer à cet essai.
Contacts
Sites des essais
Adresse
Centre Hospitalier Universitaire De Lille
59000 Lille France
Centre Hospitalier Universitaire Grenoble Alpes
38043 Grenoble Cedex 9 France
Centre Hospitalier Universitaire De Bordeaux
33000 Bordeaux France
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