Étude en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo, suivie d'une extension à long terme en ouvert, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi de l'élafibranor à 80 mg chez les patients atteints de cholangite biliaire primitive présentant une réponse insuffisante ou une intolérance à l'acide ursodésoxycholique
Date de révision : 31/03/2026
20 participants
Homme Femme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 13/10/2024
Date de fin de recrutement : 13/10/2024
Critères :
Critères d'inclusion :
- Avoir donné son consentement éclairé par écrit et accepter de se conformer au protocole de l'étude
- Les patients sous statines ou sous ézétimibe doivent suivre un traitement à dose stable depuis au moins deux mois avant le dépistage
- Les femmes participant à cette étude doivent être en âge de ne plus procréer ou utiliser une méthode contraceptive hautement efficace pendant toute la durée de l'étude et pendant un mois après la dernière prise du médicament : •Absence de risque de grossesse : arrêt des règles depuis au moins 12 mois dû à une insuffisance ovarienne ou à une stérilisation chirurgicale telle qu’une ovariectomie bilatérale ou une hystérectomie •Les méthodes contraceptives hautement efficaces comprennent : a.Contraception hormonale combinée (contenant des œstrogènes et des progestatifs) associée à une inhibition de l’ovulation, par voie orale, intravaginale ou transdermique b. Contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation, par voie orale, injectable ou implantable c. Dispositif intra-utérin (DIU) d. Système intra-utérin à libération d'hormones (SIU) e. Occlusion tubaire bilatérale f. Partenaire vasectomisé g. Abstinence sexuelle, si requise par les réglementations locales du comité d'éthique (IRB/IEC) et/ou jugée adéquate par la législation nationale (la fiabilité de l’abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l’étude clinique et du mode de vie habituel et préféré de la patiente)
- Pour les patients qui consentent au prélèvement d'échantillons par biopsie hépatique, chez lesquels il est sûr et possible de procéder à une biopsie hépatique, et qui acceptent de subir : a.1 une biopsie hépatique pendant la période de dépistage (si aucune biopsie antérieure effectuée dans les 6 mois précédant le dépistage n'est disponible) b.1 une biopsie hépatique après 52 semaines de traitement
- Hommes ou femmes âgés de 18 à 75 ans inclus lors de la première visite de sélection (SV)
- Diagnostic de CBP confirmé par la présence d'au moins 2 des 3 critères diagnostiques suivants : a. Antécédents de taux élevés d'ALP pendant ≥ 6 mois avant la randomisation (V1) b. Titres positifs d'anticorps anti-mitochondriaux (AMA) (> 1/40 en immunofluorescence ou M2 positif par dosage immunoenzymatique [ELISA]) ou anticorps antinucléaires (ANA) spécifiques de la CBP positifs c. Biopsie hépatique compatible avec une CBP
- ALP ≥ 1,67 fois la limite supérieure de la normale (LSN)
- Bilirubine totale (BT) ≤ 2 fois la LSN Afin de garantir l'inclusion d'une proportion significative de patients présentant un risque important d'issues cliniques à long terme ou un stade modéré de la maladie, environ 10 % des patients randomisés seront considérés comme étant à un stade modérément avancé selon les critères de Rotterdam (BT > LSN ou albumine < limite inférieure de la normale [LIN]) et environ 20 % présenteront une BT > 0,6 fois la LSN (patients présentant un risque de progression)
- Il faut disposer d'au moins 4 valeurs pour l'échelle numérique d'évaluation (NRS) de la démangeaison la plus intense liée à la cirrhose biliaire primitive (PBC) pour chacun des intervalles de 7 jours au cours des 14 jours précédant la randomisation (V1), soit un total d'au moins 8 valeurs pour cette échelle au cours des 14 jours précédant la randomisation (V1)
- Traitement par l'UDCA pendant au moins 12 mois (dose stable pendant ≥ 3 mois) avant la sélection, ou incapacité à tolérer le traitement par l'UDCA (absence de traitement par l'UDCA pendant ≥ 3 mois) avant la sélection (selon la posologie correspondant aux normes de soins du pays)
- Si le patient est sous colchicine, il doit avoir suivi un traitement à dose stable pendant au moins 3 mois avant le dépistage
- Les médicaments utilisés pour traiter le prurit (par exemple, la cholestyramine, la rifampicine, la naltrexone ou la sertraline) doivent être pris à une dose stable depuis au moins trois mois avant le dépistage
Critères d'exclusion :
- Antécédents ou présence d'autres maladies hépatiques concomitantes, notamment : a) Anticorps anti-virus de l'hépatite A (VHA) de type immunoglobuline M (IgM) positifs, ou antigène de surface de l'hépatite B (AgSB) positif, ou acide ribonucléique (ARN) anti-virus de l'hépatite C (VHC) positif (testé en cas d'infection connue par le VHC guérie ou d'anticorps anti-VHC positifs lors du dépistage) b) Cholangite sclérosante primitive (CSP) c) Maladie hépatique alcoolique (MHA) d) Hépatite auto-immune (HAI) ou traitement pour un chevauchement entre la CBP et l’HAI, ou en cas de suspicion et de signes de chevauchement avec des caractéristiques de l’HAI, qui ne peuvent s’expliquer uniquement par une réponse insuffisante à l’UDCA e) Stéatohépatite non alcoolique (NASH) f)Syndrome de Gilbert (exclusion en raison de l'interprétabilité des taux de bilirubine) g) Antécédents connus de déficit en alpha-1-antitrypsine
- Patients ayant déjà été exposés à l'elafibranor
- Valeur des enzymes hépatiques ALT et/ou AST > 5 fois la limite supérieure de la normale
- Pour les patients présentant une AT ou une TB > ULN au niveau SV1, la variabilité de l'AT ou de la TB est supérieure à 40 %
- Taux d'albumine sérique < 3,0 g/dl
- Patients présentant un stade très avancé selon les critères de Rotterdam (TB > LSN et albumine < LSN)
- Rapport SV/INR > 1,3 en raison d'une altération de la fonction hépatique
- Valeur SV CPK > 2 x LSN
- Dépistage d'une créatinine sérique > 1,5 mg/dl
- Maladie rénale grave, y compris le syndrome néphritique, la maladie rénale chronique (définie comme la présence de marqueurs de lésions rénales ou d'un DFG estimé < 60 ml/min/1,73 m²) calculée selon la formule MDRD
- Nombre de plaquettes < 150 × 10³/μL
- Décompensation hépatique cliniquement significative, notamment : a) Antécédents de transplantation hépatique, inscription actuelle sur une liste d'attente de transplantation hépatique, score MELD-Na (Model for End-Stage Liver Disease-Sodium) actuel ≥ 12 lié à une insuffisance hépatique b) Patients présentant des complications de cirrhose/hypertension portale, notamment des varices œsophagiennes connues, une ascite, des antécédents d’hémorragies variqueuses ou d’interventions associées (par exemple, pose de bandelettes variqueuses ou de shunts intrahépatiques portosystémiques transjugulaires [TIPS]), ainsi qu’une encéphalopathie hépatique, des antécédents ou la présence d’une péritonite bactérienne spontanée, un carcinome hépatocellulaire c) Syndrome hépatorénal (de type I ou II)
- AFP > 20 ng/mL avec un scanner hépatique en 4 phases ou une IRM suggérant la présence d'un cancer du foie
- Hypersensibilité connue au produit à l'étude ou à l'un des excipients entrant dans la composition des comprimés d'elafibranor ou de placebo
- Instabilité mentale ou incapacité mentale, rendant incertaine la validité du consentement éclairé ou la capacité à respecter les exigences de l'étude
- Affections médicales susceptibles d'entraîner une élévation non hépatique du taux d'ALP (par exemple, la maladie de Paget) ou de réduire l'espérance de vie à moins de deux ans, y compris les cancers avérés
- Le patient a obtenu un résultat positif au test de dépistage du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) de type 1 ou 2, ou l'on sait qu'il a déjà été testé positif au VIH
- Tout signe d'une autre affection immunologique, endocrinienne, hématologique, gastro-intestinale, neurologique ou psychiatrique instable ou non traitée et cliniquement significative, telle qu'évaluée par l'investigateur ; d'autres affections médicales cliniquement significatives qui ne sont pas bien contrôlées
- Antécédents d'abus d'alcool, défini comme une consommation supérieure à 30 g d'alcool pur par jour chez les hommes et à 20 g d'alcool pur par jour chez les femmes, ou d'abus d'autres substances au cours de l'année précédant la visite de dépistage (SV1)
- Pour les patientes : grossesse avérée, ou résultat positif à un test de grossesse sérique, ou allaitement
- L'administration des médicaments suivants est interdite selon les modalités indiquées ci-dessous : a) 2 mois avant le dépistage : fibrates et glitazones ; b) 3 mois avant le dépistage : azathioprine, cyclosporine, méthotrexate, mycophénolate, pentoxifylline, budésonide et autres corticostéroïdes systémiques (uniquement en cas d'administration chronique par voie parentérale ou orale) ; médicaments potentiellement hépatotoxiques (y compris l'α-méthyl-dopa, l'acide valproïque sodique, l'isoniazide ou la nitrofurantoïne) c) 12 mois avant le dépistage : anticorps ou immunothérapie dirigés contre les IL ou d'autres cytokines ou chimiokines d) Pour les patients ayant déjà été exposés à l'OCA, l'OCA doit être arrêté 3 mois avant le dépistage
- Les patients qui participent actuellement, prévoient de participer ou ont participé à une étude sur un médicament expérimental ou un dispositif médical contenant une substance active au cours des 30 jours précédant le dépistage ou dans les cinq demi-vies, la période la plus longue étant retenue ; pour les patients ayant déjà été exposés au seladelpar, le traitement par seladelpar doit être interrompu trois mois avant le dépistage
Lieux et contacts
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Centre Hospitalier Universitaire Grenoble Alpes
38043 Grenoble Cedex 9 France
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