Étude randomisée de phase II visant à évaluer la sécurité et l'efficacité du trastuzumab deruxtecan par rapport à un traitement endocrinien à base d'inhibiteurs CDK4/6 en tant que traitement de première intention chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé HR-positif et HER2-faible/ultra-faible classées comme sous-type non luminal selon le profil d'expression génique (étude PONTIAC).
Date de révision : 26/02/2026
Homme Femme
A partir de 18 ans
Critères :
Critères d'inclusion :
- Les patients doivent être capables de comprendre l'objectif de l'étude et avoir signé un formulaire de consentement éclairé (ICF) avant de commencer les procédures spécifiques du protocole.
- Les patientes doivent répondre aux critères de résistance endocrinienne : progression de la maladie pendant le traitement endocrinien adjuvant ou au cours de la première année suivant la fin du traitement endocrinien adjuvant ; ou aux critères de sensibilité endocrinienne : maladie métastatique de novo ou progression de la maladie ≥ 12 mois après la fin du traitement endocrinien adjuvant avec au moins l'une des conditions suivantes : 1. Récepteurs d'œstrogènes ≤ 50 % des cellules colorées positives ; 2. et/ou grade histologique élevé ou Ki67 > 50 % sur la tumeur primaire ; 3. et/ou métastases hépatiques ; 4. et/ou sous-type non luminal connu selon l'analyse PAM50 locale.
- Aucun traitement antérieur par thérapie systémique pour une maladie avancée. Les patients traités par un inhibiteur de CDK4/6 dans le cadre d'un traitement adjuvant avec un TFI ≥ 12 mois après la fin du traitement par inhibiteur de CDK4/6 sont éligibles.
- Les patients ont une fonction médullaire, hépatique et rénale adéquate : • Hématologique (sans transfusion de plaquettes, de globules rouges et/ou sans soutien par facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude) : Numération leucocytaire (WBC) > 3,0 x 109/L, numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, numération plaquettaire ≥ 100,0 x 109/L et hémoglobine ≥ 9,0 g/dL (≥ 5,6 mmol/L). • Hépatique : albumine sérique ≥ 2,5 g/dL ; bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (x LSN) (≤ 3 x LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques ou des antécédents connus de maladie de Gilbert) ; phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques et/ou osseuses) ; aspartate transaminase (AST) et alanine transaminase (ALT) ≤ 3 x ULN (≤ 5 x ULN chez les patients présentant des métastases hépatiques). • Rénal : clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min telle que déterminée par Cockcroft Gault (en utilisant le poids corporel réel). • Coagulation : rapport international normalisé ou temps de prothrombine et temps de thromboplastine partielle ou temps de thromboplastine partielle activée ≤ 1,5 × LSN.
- Résolution de tous les effets toxiques aigus d'un traitement anticancéreux antérieur à un grade ≤ 1, tel que déterminé par les critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) version 5.0 (v.5.0) de l'Institut national du cancer des États-Unis (NCI) (à l'exception de l'alopécie ou d'autres toxicités qui ne sont pas considérées comme un risque pour la sécurité du patient, à la discrétion de l'investigateur).
- Les femmes en âge de procréer qui ont une vie sexuelle active avec un partenaire masculin non stérilisé doivent présenter un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours précédant le début du traitement dans le cadre de l'étude. En outre, elles doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace à partir du moment du dépistage jusqu'à 7 mois après la dernière dose de T-DXd, ou pendant la période spécifiée dans les directives locales de prescription après la dernière dose de CDK4/6i plus ET choisie par le médecin. Les patientes doivent s'abstenir de donner leurs ovules et d'allaiter pendant cette même période.
- Les participants masculins sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent être stérilisés chirurgicalement ou utiliser une méthode contraceptive acceptable à partir du moment du dépistage jusqu'à 4 mois après la dernière dose de T-DXd, ou pendant la période spécifiée dans les directives locales de prescription après la dernière dose de CDK4/6i plus ET choisie par le médecin. Les participants masculins ne doivent pas donner ou conserver leur sperme pendant cette même période.
- Les patients doivent être accessibles pour le traitement et le suivi.
- Patients de sexe féminin ou masculin âgés de 18 ans ou plus au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé.
- Indice de performance ECOG de 0 à 1.
- Espérance de vie minimale ≥ 12 semaines au moment du dépistage.
- Preuve d'une faible expression de HER2 (1+ par immunohistochimie ou 2+ et négatif par un test d'hybridation in situ [ISH]) ou d'un cancer du sein à très faible expression de HER2 (IHC 0 avec coloration membranaire faible et dans ≤ 10 % des cellules tumorales) selon les dernières directives de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP), déterminée par un laboratoire central désigné par MEDSIR, à l'aide de l'anticorps Ventana 4B5. Cette évaluation doit être effectuée sur les blocs de tissu tumoral fixés au formol et inclus dans la paraffine (FFPE) les plus récents disponibles (archivés ou nouvellement prélevés) (obtenus après le dernier traitement systémique antérieur) provenant d'une biopsie par forage ou excision d'une lésion tumorale localement récidivante (sein ou ganglions lymphatiques locorégionaux) ou métastatique, à l'exclusion des métastases osseuses.
- Sous-type de cancer du sein non luminal selon l'analyse centrale PAM50 déterminée à partir des derniers blocs de tissu tumoral FFPE disponibles (archivés ou nouvellement prélevés) (obtenus après le dernier traitement systémique antérieur) provenant d'une biopsie par forage ou excision d'une lésion tumorale localement récurrente (sein ou ganglions lymphatiques locorégionaux) ou métastatique, à l'exception des métastases osseuses.
- Les patients doivent présenter un statut HR positif (récepteurs d'œstrogènes [ER] et/ou récepteurs de progestérone [PgR] positifs, définis comme ≥ 1 % de cellules colorées positives) conformément aux dernières directives ASCO/CAP déterminées localement avant leur inclusion dans l'étude.
- Cancer du sein localement récurrent ou métastatique non résécable, documenté par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM), qui ne peut faire l'objet d'une résection à visée curative.
- Maladie évaluable selon les critères RECIST v.1.1. Les patients présentant uniquement une atteinte osseuse ne sont pas admissibles. Les patients présentant des métastases osseuses avec des masses tissulaires molles mesurant > 10 mm sont admissibles.
Critères d'exclusion :
- Participation actuelle à un autre essai clinique thérapeutique, à l'exception d'autres études translationnelles.
- Radiothérapie palliative avec un champ d'irradiation limité dans les deux semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou avec un champ d'irradiation étendu ou couvrant plus de 30 % de la moelle osseuse dans les quatre semaines précédant le début du traitement à l'étude.
- Intervention chirurgicale majeure ou blessure traumatique importante dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude ou anticipation d'une intervention chirurgicale majeure au cours du traitement à l'étude.
- Souffre d'une maladie cardiaque active ou a des antécédents de dysfonctionnement cardiaque ou d'anomalies de la conduction, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants : • Participants ayant des antécédents médicaux d'infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le dépistage, d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique (classe II à IV de la NYHA), d'angine de poitrine instable ou d'un événement cardiovasculaire récent (< 6 mois), y compris un accident vasculaire cérébral. Les participants présentant des taux de troponine supérieurs à la limite supérieure de la normale lors du dépistage (telle que définie par le fabricant) et ne présentant aucun symptôme lié au myocarde doivent consulter un cardiologue afin d'exclure tout infarctus du myocarde. • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 55 % telle que déterminée par un scan MUGA (multigated acquisition) ou une échocardiographie (ECHO). • Antécédents d'arythmie (contractions ventriculaires prématurées multifocales, bigéminisme, trigéminisme ou tachycardie ventriculaire) symptomatique ou nécessitant un traitement (grade 3 selon les critères NCI-CTCAE), fibrillation auriculaire symptomatique ou non contrôlée malgré un traitement, ou tachycardie ventriculaire soutenue asymptomatique. Les participants présentant une fibrillation auriculaire contrôlée par des médicaments ou des arythmies contrôlées par des stimulateurs cardiaques seront autorisés à s'inscrire. • Allongement de l'intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) à > 470 ms (femmes) ou > 450 ms (hommes) sur la base de la moyenne des trois électrocardiogrammes (ECG) à 12 dérivations réalisés lors du dépistage. • Antécédents d'allongement de l'intervalle QT associé à d'autres médicaments ayant nécessité l'arrêt de ce médicament, ou tout médicament concomitant actuel connu pour allonger l'intervalle QT et provoquer des torsades de pointes. • Syndrome du QT long congénital, antécédents familiaux de syndrome du QT long ou mort subite inexpliquée avant l'âge de 40 ans chez des parents au premier degré.
- Insuffisance pulmonaire cliniquement grave résultant de maladies pulmonaires intercurrentes, y compris, mais sans s'y limiter, tout trouble pulmonaire sous-jacent (par exemple, embolie pulmonaire dans les 3 mois suivant l'inscription à l'étude, asthme sévère, bronchopneumopathie chronique obstructive sévère, maladie pulmonaire restrictive, épanchement pleural, fibrose pulmonaire post-COVID-19, etc.), et tout trouble auto-immunitaire, du tissu conjonctif ou inflammatoire avec atteinte pulmonaire (par exemple, polyarthrite rhumatoïde, syndrome de Sjögren, sarcoïdose, etc.), ou pneumonectomie antérieure (complète).
- A des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (MPI) / pneumopathie non infectieuse ayant nécessité un traitement par stéroïdes, souffre actuellement d'une MPI / pneumopathie ou présente des signes suspects de MPI / pneumopathie qui ne peuvent être écartés par imagerie lors du dépistage.
- Les femmes enceintes ou allaitantes, ou les patientes qui ne souhaitent pas utiliser une contraception hautement efficace telle que définie dans le protocole.
- Infection connue actuelle par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC). Les patients ayant eu une infection par le VHB dans le passé ou ayant guéri d'une infection par le VHB (définie par un test négatif pour l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] et un test positif pour l'anticorps anti-core de l'hépatite B [HBcAb], accompagnés d'un test négatif pour l'ADN du VHB) et qui ont arrêté le traitement antiviral depuis plus de 6 mois sont éligibles. Ces participants doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter toute réactivation du VHB et avoir accès à un expert local en hépatite B pendant et après l'étude. Les patients positifs pour les anticorps anti-VHC ne sont éligibles que si le test de réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négatif pour l'ARN du VHC. Les patients présentant une co-infection par le VHC ou des antécédents de co-infection par le VHC sont exclus.
- Patients présentant une cirrhose ou une fibrose lors d'un examen d'imagerie ou d'une biopsie antérieurs.
- Souffre d'une immunodéficience primaire active ou d'une infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
- Autre infection active non contrôlée au moment de l'inscription.
- Traitement par une thérapie anticancéreuse approuvée ou expérimentale dans les 3 semaines précédant le début du traitement par le médicament à l'étude.
- Réception d'un vaccin vivant ou atténué dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
- Antécédents de crises épileptiques incontrôlées, de troubles du SNC ou d'un handicap psychiatrique préexistant grave et/ou instable jugé cliniquement significatif par l'investigateur et ayant un effet négatif sur l'observance du traitement ou compromettant la sécurité du sujet.
- Utilisation actuelle d'aliments ou de médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs du CYP3A4, de médicaments connus pour être de puissants inducteurs du CYP3A4 (pour des exemples, voir la section Médicaments interdits).
- Abus connu de substances ou toute autre affection médicale grave et/ou non contrôlée concomitante qui, selon l'avis de l'investigateur, constituerait une contre-indication à la participation du patient.
- Incapacité ou refus de se conformer aux exigences du protocole selon l'avis de l'investigateur.
- Traitement par chloroquine/hydroxychloroquine dans les 14 jours précédant le début du traitement par le médicament à l'étude.
- Avoir déjà été traité par T-DXd et/ou fulvestrant. Remarque I : les patients ayant présenté une rechute plus d'un an après la fin du traitement par fulvestrant sont éligibles. Remarque II : un traitement antérieur par des thérapies anti-HER2 dans un contexte (néo-)adjuvant sera autorisé pour les participantes qui ont présenté une conversion de l'expression HER2-positive dans l'échantillon de tumeur mammaire primaire à une expression HER2-faible ou HER2-ultra-faible (perte de HER2) dans l'échantillon de tumeur récidivante.
- Patients présentant une propagation viscérale avancée et symptomatique, qui sont exposés à un risque de complications potentiellement mortelles à court terme (y compris les patients présentant des épanchements massifs incontrôlés [pleuraux, péricardiques et/ou péritonéaux] et une lymphangite pulmonaire).
- Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie GI susceptible de modifier considérablement l'absorption du CDK4/6i, telle qu'antécédents de chirurgie GI pouvant entraîner des anses aveugles intestinales, et patients présentant une gastroparésie cliniquement significative, un syndrome de l'intestin court, des nausées persistantes, des vomissements, une maladie inflammatoire intestinale active ou une diarrhée de grade CTCAE > 1.
- Atteinte connue du système nerveux central (SNC) (métastases cérébrales et/ou carcinomatose leptoméningée). Les sujets présentant des métastases cérébrales cliniquement inactives peuvent être inclus dans l'étude. Les sujets présentant des métastases cérébrales traitées qui ne sont plus symptomatiques et qui ne nécessitent pas de traitement par corticostéroïdes ou anticonvulsivants peuvent être inclus dans l'étude s'ils se sont remis des effets toxiques aigus de la radiothérapie.
- Présenter une tumeur maligne concomitante ou une tumeur maligne dans les 5 ans suivant l'inscription à l'étude, à l'exception du carcinome in situ du col de l'utérus et du carcinome basocellulaire ou du carcinome spinocellulaire de la peau qui ont déjà été traités dans un but curatif. Pour les autres cancers considérés comme présentant un faible risque de récidive, une discussion avec le contrôleur médical du promoteur est nécessaire.
- Allergie connue ou réaction d'hypersensibilité à l'un des médicaments expérimentaux (IMP) ou à leurs ingrédients inactifs.
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