Étude de phase I/II, ouverte et multicentrique sur l'ALE.P02 (conjugué anticorps-médicament ciblant la claudine-1) en monothérapie ou en association avec le pembrolizumab (anticorps anti-PD-1) chez des patients adultes atteints de tumeurs solides épidermoïdes avancées ou métastatiques CLDN1+ sélectionnées
Date de révision : 08/06/2026
32 participants
Homme Femme
A partir de 18 ans
Critères :
Critères d'inclusion :
- Être disposé et apte à donner son consentement éclairé par écrit pour participer à l'étude clinique.
- Les patients doivent s'être remis de tous les effets indésirables liés au traitement antérieur (rétablissement à un grade inférieur à 2 selon les critères du Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0, ou aux niveaux définis dans les critères d'éligibilité), à l'exception des effets indésirables non considérés comme un risque pour la sécurité (par exemple, alopécie, vitiligo et autres anomalies de laboratoire asymptomatiques). Les patients présentant une hypothyroïdie stable et bien contrôlée par un traitement substitutif thyroïdien ou les patients présentant une insuffisance surrénale bien contrôlée due à une immunothérapie antérieure sont admissibles. Le traitement substitutif par corticostéroïdes ne doit pas dépasser les doses physiologiques (ne doit pas dépasser 10 mg/jour de prednisone ou l'équivalent).
- Les patientes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse sanguin négatif réalisé dans les 72 heures précédant l'administration de la première dose du traitement à l'étude. Un test urinaire peut être envisagé si un test sanguin n'est pas approprié. Les patientes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser deux méthodes de contraception (une méthode de barrière associée à l’une des méthodes de contraception hautement efficaces définies à l’annexe 4, section 10.4) ou être stérilisées chirurgicalement ou s’abstenir de tout rapport hétérosexuel pendant toute la durée de l’étude et jusqu’à 180 jours après la dernière dose du traitement à l’étude. Les patientes en âge de procréer sont celles qui n’ont pas subi de stérilisation chirurgicale ou qui n’ont pas eu de règles depuis plus d’un an. Les patients de sexe masculin doivent accepter d’utiliser une méthode contraceptive adéquate et de s’abstenir de tout don de sperme à compter de la première dose du traitement à l’étude jusqu’à 180 jours après la dernière dose du traitement à l’étude. Remarque : l'abstinence est acceptable si elle correspond au mode de vie habituel et à la méthode de contraception préférée du patient.
- Doit être disposé et capable de se conformer à toutes les exigences du protocole.
- Être âgé d'au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
- Présenter les antécédents médicaux et thérapeutiques décrits ci-dessous : • Être atteint d’un cancer de la plèvre non à petites cellules (SqNSCLC), d’un cancer de la tête et du cou (HNSCC) (y compris le cancer du nasopharynx), d’un cancer de l’œsophage (ESCC) ou d’un cancer de la gorge (CSCC) avancé, récidivant localement et inopérable ou métastatique, confirmé par examen histologique ou cytologique. o Pour l'extension de la phase I en monothérapie et en association : ≥ 75 % des cellules tumorales présentant une expression de la protéine CLDN1 de +2/+3, sauf si un seuil différent est convenu par le SRC. o Pour la phase II en monothérapie : ≥ 50 % des cellules tumorales présentant une expression de la protéine CLDN1 de +2/+3, sauf si un seuil différent est convenu par le SRC. • Phase I d’escalade de dose en monothérapie : avoir reçu et être réfractaire ou intolérant aux schémas thérapeutiques systémiques de référence (SoC) disponibles en situation avancée, y compris un anticorps monoclonal anti-PD-1/L1 (sauf contre-indication), administré : o en séquence ou en concomitance avec une chimiothérapie, et/ou o en association avec un anticorps monoclonal ou o en monothérapie (pour les patients présentant une expression élevée de PD-L1, conformément aux directives institutionnelles). • Phase I : association chez les patients atteints de HNSCC métastatique ou de SqNSCLC o Augmentation de la dose : Ont reçu et sont réfractaires à au moins un traitement systémique antérieur, y compris un anticorps monoclonal anti-PD-1/L1. o Extension de la dose : N’ont reçu aucun traitement systémique antérieur administré dans le cadre d’une récidive incurable ou d’un cancer métastatique et sont éligibles pour recevoir le pembrolizumab en monothérapie de première ligne avec une expression tumorale de PD-L1, conformément aux directives institutionnelles locales. • Essai de phase I en monothérapie (RDE) et phase II : o CPNSC : Ont reçu un ou deux schémas thérapeutiques systémiques de référence (SoC) disponibles en phase avancée, y compris un anticorps monoclonal anti-PD-1/L1 (en séquence ou en association avec le cisplatine/carboplatine plus un taxane), et sont réfractaires ou intolérants au traitement. o CCHN : Avoir reçu un ou deux schémas thérapeutiques systémiques de référence (SoC) disponibles en phase avancée, y compris un anticorps monoclonal anti-PD-1/L1 (en séquence ou en association avec le cisplatine/carboplatine plus le 5-fluorouracile [5-FU]), et être réfractaire ou intolérant au traitement. Un anticorps monoclonal anti-récepteur du facteur de croissance épidermique peut être inclus dans le traitement standard (SoC) conformément aux directives institutionnelles locales. o CEC : Avoir reçu un ou deux schémas thérapeutiques systémiques de référence (SoC) disponibles en phase avancée, y compris un anticorps monoclonal anti-PD-1/L1 (en séquence ou en association avec la capécitabine + l'oxaliplatine OU le 5-FU + le cisplatine/carboplatine OU une autre combinaison de chimiothérapie), conformément aux directives institutionnelles locales. o CSCC : Avoir reçu un ou deux traitements systémiques de référence (SoC) disponibles en phase avancée, y compris un anticorps monoclonal anti-PD-1/L1 (pour les tumeurs exprimant PD-L1 avec un score positif combiné ≥ 1), le cisplatine/carboplatine plus un taxane, et être réfractaire ou intolérant au traitement. Le bevacizumab peut être inclus dans le traitement standard conformément aux directives institutionnelles locales. Remarque 1 : Les patients présentant des gènes oncogènes ciblables connus doivent avoir reçu le traitement ciblé correspondant, dans la mesure du possible. Remarque 2 : La disponibilité du traitement standard (SoC) doit respecter les directives institutionnelles locales. Les remarques 1 et 2 s'appliquent à la fois à la phase I d'escalade de dose en monothérapie et à l'étude RDE/phase II, ainsi qu'à la phase I d'escalade de dose et d'expansion en association.
- A fourni un échantillon de tissu pour l'analyse du CLDN1 dans un laboratoire central. Le prélèvement d'un échantillon de tissu tumoral frais est obligatoire au début de l'étude ; tout échantillon prélevé dans les 180 jours précédant le jour 1 du cycle 1 est considéré comme frais. Ce n'est que dans le cas où aucun échantillon prélevé au cours des 180 derniers jours n'est disponible et où aucun échantillon ne peut être prélevé parce que la procédure de biopsie est jugée dangereuse par l'investigateur traitant ou son représentant désigné qu'un échantillon de tissu tumoral d'archive datant de plus de 180 jours sera accepté. De préférence, cet échantillon devrait avoir été prélevé au plus tard au début du traitement anticancéreux précédent le plus récent.
- La maladie doit être mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1, tels que définis par le centre d'étude. Les lésions tumorales situées dans une zone précédemment irradiée sont considérées comme mesurables si une progression a été mise en évidence dans ces lésions après l'arrêt du dernier traitement anticancéreux avant l'inclusion dans l'étude.
- Avoir un indice de performance de 0 ou 1 selon l'échelle de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group.
- Démontrer un bon fonctionnement de la moelle osseuse et des organes. Tous les examens de laboratoire de sélection doivent être effectués dans les 14 jours suivant le début du traitement. Les patients ne doivent pas avoir reçu de transfusion de globules rouges ou de plaquettes, ni de traitement par facteurs de croissance, au cours de la semaine précédant l'examen de sélection. Fonction de la moelle osseuse et des organes Système Valeur de laboratoire Hématologique Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/mm³ (1,5 × 10⁹/L) Plaquettes ≥ 75 000/mm³ (75 × 10⁹/L) Hémoglobine ≥ 9 g/dL (90 g/L) ou ≥ 5,6 mmol/L Rénal Clairance de la créatinine mesurée ou calculée selon la norme locale de l'établissement (le DFG estimé peut également être utilisé à la place de la clairance de la créatinine) ≥ 50 mL/min Hépatique Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN AST et ALT ≤ 3 × LSN Coagulation INR ou TP ≤ 1,5 × LSN, sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant, à condition que le TP se situe dans la fourchette thérapeutique prévue pour l’utilisation des anticoagulants. Abréviations : ALT = alanine aminotransférase ; AST = aspartate aminotransférase ; eGFR = débit de filtration glomérulaire estimé ; INR = rapport international normalisé ; PT = temps de prothrombine ; LSN = limite supérieure de la normale
Critères d'exclusion :
- ont reçu un diagnostic de cancer présentant principalement une histologie non squameuse (par exemple, un carcinome adénosquameux) ou d'adénocarcinome.
- Être atteint d’une infection par le virus de l’immunodéficience humaine non traitée, si elle est connue. Les patients chez lesquels une infection par le virus de l’immunodéficience humaine est connue sont éligibles si les critères suivants sont remplis : • Stabilité sous traitement antirétroviral depuis au moins 4 semaines avant la première dose du traitement à l’étude • Le patient s’engage à suivre le traitement antirétroviral conformément aux recommandations de l’Organisation mondiale de la santé • Pas de multirésistance documentée qui empêcherait un traitement antirétroviral efficace. • Charge virale < 400 copies par ml lors de la sélection • Nombre de lymphocytes T CD4+ ≥ 350 cellules par µl lors de la sélection • Pas d’antécédents d’infection opportuniste caractéristique du syndrome d’immunodéficience acquise dans les ≤ 2 mois précédant la première dose du traitement à l’étude, sauf si l’éligibilité est approuvée par le moniteur médical après consultation. • Si des médicaments antimicrobiens prophylactiques sont indiqués, les patients peuvent tout de même être éligibles après accord du moniteur médical.
- A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant le début prévu de la semaine 1 du cycle 1 (jour 1).
- Avoir reçu des traitements antinéoplasiques avant le traitement de l'étude au cours d'une période spécifiée, définie comme suit : • 2a Radiothérapie (ou autre traitement non systémique) dans les 14 jours précédant le jour 1 du cycle 1 (Remarque : la radiothérapie palliative sur une zone limitée est autorisée) • 2b Produit expérimental dans les 28 jours précédant le jour 1 du cycle 1. • 2c. Chimiothérapie, immunothérapie (autre que les agents anti-PD-1/L1 [voir critère d’exclusion 2d]), ou autres agents systémiques dans les 28 jours ou 5 demi-vies ou le jour 1 du cycle 1 du traitement, la période la plus courte étant retenue. • 2d. Traitement antérieur par anti-PD-1/L1 : o Cohortes de phase I en monothérapie/association avec augmentation de la dose, extension de la dose et de phase II en monothérapie : schéma posologique toutes les 2 semaines/toutes les 3 semaines (par exemple, pembrolizumab 200 mg) dans les 60 jours précédant le jour 1 du cycle 1. Posologie toutes les 4 semaines (Q4W)/toutes les 6 semaines (Q6W) (par ex. pembrolizumab 400 mg) dans les 120 jours suivant le jour 1 du cycle 1. o Cohorte de phase I d'augmentation de la dose avec période de sevrage anti-PD-1/L1 uniquement : Anti-PD-1/L1 dans les 28 jours ou plus de 60 jours suivant le jour 1 du cycle 1. Le critère d'exclusion 2d concernant un traitement antérieur par anti-PD-1/L1 peut être supprimé après accord du comité d'éthique (SRC) et après examen ; les agents anti-PD-1/L1 seront alors ajustés à au moins 28 jours (conformément au critère d'exclusion 2c).
- A pris des médicaments concomitants connus pour allonger ou raccourcir l'intervalle QT et/ou présentant un risque connu de torsades de pointes.
- Ont déjà reçu un traitement par ADC avec une charge utile de MMAE.
- Ont déjà suivi un traitement ciblé contre le CLDN1.
- Pour les patients atteints d'un CPNPC de type squameux : avoir reçu une radiothérapie pulmonaire à visée curative au cours des 6 mois précédant la première dose du traitement à l'étude.
- Avoir subi une intervention chirurgicale majeure au cours des 4 semaines précédant le jour 1 du cycle 1 et ne pas s'être suffisamment remis de cette intervention ou de ses complications avant le début du traitement à l'étude.
- Souffrir d'une kératite active ou d'ulcérations cornéennes. Les patients atteints d'une kératite ponctée superficielle sont admissibles si l'investigateur estime que cette affection fait l'objet d'un traitement adéquat.
- Présentent une évolution rapide de la maladie selon l'avis de l'investigateur traitant ou de son représentant, par exemple les patients souffrant de douleurs tumorales non maîtrisées (par exemple, une douleur > 6 sur l'échelle visuelle analogique [EVA] ), nécessitant un traitement médical urgent, les patients faisant l’objet d’une évaluation pour des urgences médicales oncologiques et/ou les patients présentant une propagation viscérale avancée et symptomatique qui courent un risque de complications potentiellement mortelles à court terme, y compris une atteinte d’organe et/ou des épanchements incontrôlés (pleuraux, péricardiques, péritonéaux) nécessitant des drainages répétés.
- A subi une greffe allogénique de tissu ou d'organe solide.
- Avoir reçu un diagnostic et/ou un traitement pour une deuxième tumeur maligne dans les 3 ans précédant le cycle 1, Jour 1, à l'exception des cas suivants : carcinome basocellulaire de la peau traité de manière curative, tumeur solide épidermoïde ou cancer de la peau, cancer du col de l'utérus in situ réséqué de manière curative (ne s'applique pas aux patientes recrutées pour le CSCC) et cancer du sein in situ réséqué de manière curative. D'autres exceptions peuvent être envisagées en consultation avec le moniteur médical ou son représentant.
- Souffrir d'un diabète non contrôlé. On parle de diabète non contrôlé lorsque le taux d'hémoglobine A1C (HbA1c) est ≥ 8 % ou compris entre 7 % et < 8 %, et qu'il s'accompagne de symptômes diabétiques (polyurie ou polydipsie) qui ne s'expliquent pas autrement.
- Présente l'un des critères cardiaques suivants : (a) QTcF moyen au repos > 470 millisecondes. (b) Tout facteur augmentant le risque d'allongement ou de raccourcissement de l'intervalle QT ou le risque d'événements arythmiques, tels que l'hypokaliémie, syndrome du QT long ou court congénital, antécédents familiaux de syndrome du QT long, de syndrome du QT court familial ou de mort subite inexpliquée avant l’âge de 40 ans, ou tout traitement concomitant connu pour allonger ou raccourcir l’intervalle QT. (c) Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos, par exemple un bloc de branche gauche complet, un bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré, et un dysfonctionnement du nœud sinusal cliniquement significatif non traité par un stimulateur cardiaque.
- Présence connue de métastases actives au niveau du système nerveux central (SNC) et/ou de méningite carcinomateuse. (Remarque : les patients présentant des métastases du SNC déjà traitées peuvent participer à condition d’avoir reçu un traitement local préalable (par exemple, chirurgie, radiochirurgie stéréotaxique ou radiothérapie du cerveau entier), d’être dans un état stable (sans signe de progression à l’imagerie utilisant la même modalité d’imagerie pour chaque évaluation, qu’il s’agisse d’une imagerie par résonance magnétique (IRM) ou d’un scanner (TDM) pendant au moins 4 semaines avant la première dose du traitement de l'étude et que tous les symptômes neurologiques soient revenus au niveau de base), ne présentent aucun signe de métastases du SNC nouvelles ou en expansion, et n'utilisent pas de stéroïdes depuis au moins 7 jours avant le début du traitement de l'étude. Cette exception ne s’applique pas à la maladie leptoméningée, qui est exclue indépendamment de la stabilité clinique.
- A déjà présenté une hépatite à médiation immunitaire de grade ≥ 2 liée au traitement au cours d'un traitement antérieur par anti-PD-1/L1.
- Avoir présenté des effets indésirables d'origine immunitaire ayant entraîné l'arrêt d'un traitement antérieur par des agents d'immuno-oncologie (y compris les anticorps anti-PD-[L]1 ou anti-protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques) (uniquement pour la partie « association » de la phase I).
- Les patients ayant interrompu un traitement anticancéreux antérieur ou ayant subi une réduction de la posologie en raison d'une neuropathie.
- Ont déjà reçu un traitement systémique par des inhibiteurs des microtubules (par exemple, des taxanes) dans le cadre d'un stade avancé (essai clinique de phase I en monothérapie et essai clinique de phase II en monothérapie, réservés aux carcinomes de la tête et du cou et aux carcinomes de l'œsophage).
- Hypersensibilité connue au traitement à l'étude ou à l'un des excipients entrant dans la composition de ce traitement.
- Phase I : augmentation progressive de la dose en association et extension uniquement : hypersensibilité connue au pembrolizumab ou à ses excipients.
- Avoir pris des médicaments ou des remèdes à base de plantes connus pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) au cours des 14 jours précédant l'administration du traitement ou pendant 5 demi-vies (la période la plus longue étant retenue) et pendant toute la durée de l'étude.
- Phase I : essai de montée en dose et d'extension de l'association uniquement : Traitement systémique par stéroïdes (prednisone ou dose équivalente à >10 mg/jour de prednisone), ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur, dans les 7 jours ou 5 demi-vies, la durée la plus longue étant retenue, avant l'administration de la première dose du traitement combiné par ALE.P02 et pembrolizumab. Les stéroïdes inhalés ou topiques sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
- Souffrir d'une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des deux dernières années (c'est-à-dire par l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Le traitement substitutif (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou le traitement substitutif physiologique par corticostéroïdes en cas d'insuffisance surrénale ou hypophysaire, etc.) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique.
- Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez.
- Antécédents de pneumopathie interstitielle (non infectieuse) ou de pneumopathie inflammatoire ayant nécessité un traitement par stéroïdes, ou présence actuelle d'une telle affection.
- Présenter un saignement gastro-intestinal cliniquement significatif (grade 3 ou supérieur selon le CTCAE version 5.0 de l'Institut national du cancer [NCI]) au cours des 30 jours précédant le début de la sélection. Toutefois, les patients porteurs d'une sonde d'alimentation ou d'un stent peuvent être inclus.
- Souffrir d'une infection active nécessitant un traitement systémique (par exemple, antibiotiques par voie intraveineuse, antiviraux ou antifongiques).
- Avoir des antécédents ou présenter actuellement des signes d'une affection, d'un traitement ou d'une anomalie biologique susceptible de fausser les résultats de l'étude clinique, d'empêcher le patient de participer à l'étude pendant toute sa durée, ou dont la participation n'est pas jugée dans l'intérêt du patient, de l'avis de l'investigateur traitant ou de son représentant.
- Patients atteints d'hépatite B chronique non traitée ou porteurs du virus de l'hépatite B (VHB) chronique présentant un résultat positif au test de dépistage de l'acide désoxyribonucléique (ADN) du VHB. Remarque : les porteurs inactifs de l'antigène de surface de l'hépatite B, les patients traités et les patients présentant une hépatite B stable (ADN du VHB < 500 UI/mL ou < 2 500 copies/mL) peuvent être inclus. Les patients présentant un antigène de surface de l'hépatite B positif ou un test de dépistage de l'ADN du VHB positif doivent être pris en charge conformément aux directives thérapeutiques de l'établissement.
- Être atteint d'une hépatite C active. Remarque : les patients dont le test de dépistage des anticorps anti-VHC s'est révélé négatif lors de la sélection, ou ceux dont le test de dépistage des anticorps anti-VHC s'est révélé positif mais dont le test de dépistage de l'acide ribonucléique du VHC s'est révélé négatif lors de la sélection, sont éligibles.
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