Étude de phase III, prospective, multicentrique, en double aveugle, à double placebo, randomisée, contrôlée par traitement actif, en groupes parallèles, séquentielle par groupe, adaptative et événementielle visant à comparer l’efficacité, la sécurité et la tolérance du macitentan à 75 mg par rapport au macitentan à 10 mg chez des patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire, suivie d’une période de traitement en ouvert avec le macitentan à 75 mg
Date de révision : 12/05/2026
Homme Femme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 29/09/2024
Date de fin de recrutement : 29/09/2024
Critères :
Critères d'inclusion :
- Population cible : âgés de 18 ans ou plus (ou ayant atteint l'âge légal du consentement dans la juridiction où l'étude est menée).
- Une participante en âge de procréer doit présenter un résultat négatif au test sérique hautement sensible (gonadotrophine chorionique humaine β [β-hCG]) lors du dépistage et un résultat négatif au test de grossesse urinaire avant de recevoir sa première dose du traitement à l'étude (c'est-à-dire soit au début de la période de pré-inclusion, soit avant la randomisation [voir rubrique 4.1]).
- Une participante doit (conformément à la définition de l'annexe 6 (Directives relatives à la contraception et aux méthodes de barrière et collecte)) a) ne pas être en âge de procréer, b) en âge de procréer et - utiliser une méthode contraceptive hautement efficace, de préférence indépendante de l’utilisateur (taux d’échec < 1 % par an en cas d’utilisation régulière et correcte) et accepter de continuer à utiliser une méthode hautement efficace pendant toute la durée de l’intervention à l’étude et jusqu’à 30 jours après la dernière dose – soit la fin de l’exposition systémique pertinente. Des exemples de méthodes contraceptives hautement efficaces figurent à l’annexe 6. (Directives relatives à la contraception et aux barrières et collecte)
- Être disposé et capable de respecter les restrictions liées au mode de vie spécifiées dans ce protocole.
- Un critère d'inclusion spécifique à la Belgique est détaillé à la section 10.19 (voir l'annexe 19 : Exigences spécifiques par pays ou territoire).
- Population cible : patients atteints d'HTAP symptomatique de classe FC II, III ou IV selon la classification de l'OMS.
- Il doit signer un formulaire de consentement éclairé (ou son représentant légal doit le signer) indiquant qu'il comprend l'objectif de l'étude ainsi que les procédures requises et qu'il accepte d'y participer.
- Population cible : sous-type d'HTAP correspondant à l'une des classifications suivantes : - Idiopathique - Héréditaire - D'origine médicamenteuse ou toxique - Liée à : *maladie du tissu conjonctif, *infection par le VIH, *Hypertension portale *Cardiopathie congénitale avec o une malformation cardiaque mineure/accessoire avec shunt systémique-pulmonaire (par ex., communication interauriculaire, communication interventriculaire, persistance du canal artériel, communication auriculo-ventriculaire) qui n’explique pas la résistance vasculaire pulmonaire élevée ou o une HAP persistante documentée par une cathétérisation cardiaque droite ≥ 1 an après une simple réparation du shunt systémique-pulmonaire.
- Diagnostic d'HTAP confirmé par une évaluation hémodynamique au repos à tout moment avant le dépistage : - pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm) > 20 mm Hg, ET - pression artérielle pulmonaire de coin (PAPC) ou pression diastolique finale ventriculaire gauche (PDFVG) ≤ 15 mm Hg, ET - RVP ≥ 3 unités de Wood (c'est-à-dire ≥ 240 dyn∙s∙cm−5).
- Test de réactivité vasculaire négatif dans les cas d'HTAP idiopathique, héréditaire ou induite par des médicaments ou des toxines. Les patients chez lesquels aucun test de réactivité vasculaire n'a été réalisé au moment du diagnostic et qui suivent actuellement un traitement contre l'HTAP depuis plus de 3 mois doivent présenter un diagnostic confirmé d'HTAP, étayé par une évaluation hémodynamique réalisée au moins 3 mois après le début de leur traitement contre l'HTAP.
- Capable d'effectuer le test de marche de 6 minutes (6MWT) sur une distance comprise entre 50 m au minimum et 440 m au maximum lors du dépistage. Les patients capables de marcher plus de 440 m lors du dépistage sont éligibles s'ils se situent dans les classes fonctionnelles III ou IV de l'OMS et si leur taux de NT-proBNP est ≥ 300 ng/L lors du dépistage, selon les résultats du laboratoire central.
- Les patients déjà sous traitement contre l'HTAP (traitement unique ou associatif) doivent suivre un schéma thérapeutique stable depuis au moins 3 mois avant la visite de sélection et il est prévu que : - s'ils sont sous traitement par ERA : celui-ci soit interrompu au moment de la randomisation ou au début de la phase de pré-inclusion (c'est-à-dire que la dernière dose d'ERA soit prise la veille du début de l'intervention de l'étude), - s'ils sont sous un traitement contre l'HTAP autre que l'ERA : celui-ci soit maintenu en plus de l'intervention de l'étude.
- Il doit signer un formulaire de consentement éclairé distinct (ou son représentant légal doit le signer) s'il accepte de fournir des échantillons facultatifs destinés à la recherche sur les biomarqueurs (lorsque la réglementation locale le permet). Le refus de donner son consentement pour les échantillons facultatifs destinés à la recherche sur les biomarqueurs n'empêche pas le participant de prendre part à l'étude.
Critères d'exclusion :
- Traitement par un inducteur puissant du CYP3A4 (par exemple, rifabutine, rifampicine, rifampicine, rifapentine, carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, millepertuis) au cours du mois précédant la randomisation ou le début de la phase de pré-inclusion, le cas échéant.
- Insuffisance hépatique modérée à sévère connue, définie comme une insuffisance de classe B ou C selon l'échelle de Child-Pugh (voir annexe 5), sur la base de dossiers confirmant les antécédents médicaux documentés.
- Taux sériques d'aspartate aminotransférase (AST) et/ou d'alanine aminotransférase (ALT) > 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) lors du dépistage.
- Hémoglobine < 100 g/L (< 10 g/dL) lors du dépistage.
- Insuffisance rénale sévère, définie par un débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) < 30 ml/min/1,73 m² (équation de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration [CKD EPI] de 2009) lors de la sélection
- Hypotension artérielle (pression artérielle systolique [PAS] < 90 ou pression artérielle diastolique [PAD] < 50 mm Hg) lors du dépistage.
- Uniquement pour les sites sélectionnés participant à la sous-étude sur l'IRM cardiaque : les participants ne doivent pas être retenus pour cette sous-étude en cas de port d'un stimulateur cardiaque permanent incompatible avec l'IRM, d'un défibrillateur automatique implantable, d'un implant métallique (par exemple, défibrillateur, neurostimulateur, appareil auditif, dispositif de perfusion à usage permanent), de multiples contractions ventriculaires ou auriculaires prématurées, ou de toute autre affection susceptible de fausser l’évaluation par IRM cardiaque ou pour laquelle, de l’avis de l’investigateur, la participation ne serait pas dans l’intérêt du participant (par exemple, atteinte au bien-être).
- Traitement par un inhibiteur puissant du CYP3A4 ou un inhibiteur modéré du CYP3A4/CYP2C9, ou co-administration d'une association d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 et du CYP2C9 au cours du mois précédant la randomisation ou le début de la phase de pré-inclusion, le cas échéant. L'usage externe (crème, shampoing, etc.) conformément à la notice approuvée est autorisé.
- Uniquement pour les participants pris en charge dans le cadre des sous-études sur le remodelage cardiaque et/ou l'hémodynamique : mise en place d'un traitement diurétique ou modification de la posologie au cours de la semaine précédant l'IRM ou l'évaluation par cathétérisme cardiaque droit.
- Présence avérée d'au moins trois des facteurs de risque suivants d'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée lors du dépistage, sur la base de dossiers confirmant les antécédents médicaux documentés : - Indice de masse corporelle (IMC) > 30 kg/m², - Diabète sucré de tout type, - Hypertension artérielle essentielle (même bien contrôlée), - Maladie coronarienne, c'est-à-dire l'un des éléments suivants : *Antécédents d'angine stable, ou *Sténose connue supérieure à 50 % dans une artère coronaire, ou *Antécédents d'infarctus du myocarde, ou *Antécédents ou projet de pontage aorto-coronarien et/ou de pose de stent coronaire.
- Présence d'une maladie pulmonaire obstructive modérée ou sévère (rapport volume expiratoire maximal en 1 seconde [VEMS] / capacité vitale forcée [CVF] < 70 % ; et VEMS < 60 % de la valeur prévue après administration d'un bronchodilatateur) chez les participants présentant des antécédents connus ou suspectés de maladie pulmonaire significative, tels que documentés par un test de spirométrie réalisé au cours de l'année précédant la sélection.
- Présence d'une maladie pulmonaire restrictive modérée ou sévère (par exemple, capacité pulmonaire totale [CPT] ou CVF < 60 % de la valeur normale prévue) chez les participants ayant des antécédents connus ou suspectés de maladie pulmonaire grave, tels que documentés par un test de spirométrie réalisé au cours de l'année précédant la sélection.
- Maladie valvulaire cardiaque gauche structurelle importante non traitée (c'est-à-dire sténose ou régurgitation aortique ou mitrale modérée ou sévère) ; constriction péricardique ; cardiomyopathie restrictive ou congestive du côté gauche ; arythmies cardiaques mettant la vie en danger ; dysfonctionnement ventriculaire gauche important ; ou obstruction de la voie d'éjection ventriculaire gauche.
- Fibrillation auriculaire permanente ou flutter auriculaire, selon l'avis de l'investigateur.
- Maladie veino-occlusive pulmonaire (MVOP) avérée ou suspectée.
Lieux et contacts
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