Étude de phase II visant à évaluer l'efficacité de l'anticorps anti-PD-L1 atezolizumab (MPDL3280A) administré en association avec une radiothérapie ablative stéréotaxique (SABR) chez des patients atteints de tumeurs métastatiques (SABR-PDL1)
Date de révision : 10/07/2026
111 participants
Homme Femme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 17/11/2024
Critères :
Critères d'inclusion :
- Les patients doivent être âgés d'au moins 18 ans.
- Les patients ne doivent pas présenter de comorbidités importantes susceptibles d'empêcher l'administration en toute sécurité ou la réalisation du traitement prévu par le protocole.
- Les sites tumoraux irradiés et non irradiés doivent permettre la réalisation d'une biopsie tumorale (un consentement écrit supplémentaire est requis).
- Les patients doivent être affiliés à un régime de sécurité sociale
- Tumeurs solides métastatiques confirmées par examen histologique ou cytologique, notamment : - cancer colorectal (CCR, avec ou sans instabilité des microsatellites) en cas d’échec thérapeutique selon les recommandations standard actuelles (cohorte fermée aux nouvelles inclusions). - le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) ayant déjà fait l’objet d’au moins une ligne de traitement. Les patients présentant une mutation de l’EGFR ne peuvent être inclus que s’ils ont été traités par un traitement anti-EGFR, s’ils ont développé une toxicité liée à ce traitement ou s’ils ont refusé d’être traités par un tel traitement ; Les patients ayant déjà reçu un traitement par des anticorps thérapeutiques anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ne peuvent être inclus que s’ils ont reçu au moins 4 mois de traitement (cohorte fermée aux nouvelles inclusions). - carcinome rénal (CR) ayant déjà reçu au moins une ligne de traitement par un inhibiteur de tyrosine kinase (cohorte fermée aux nouvelles inclusions). - Sarcomes métastatiques de tout type (tissus mous, os, GIST) ayant déjà reçu au moins une ligne de traitement standard ; au moins trois lignes de traitement standard par inhibiteurs de tyrosine kinase (TKi) doivent avoir été administrées aux patients atteints de GIST. Aucune restriction de recrutement concernant certains sous-types ou groupes de sarcomes n’a été décidée, compte tenu de la relative rareté de ce type de maladie et du fait que l’efficacité de l’immunothérapie dans certains sous-types histologiques n’est encore que préliminaire (cohorte fermée aux nouvelles inclusions).
- Patients présentant au moins : - une métastase mesurable selon les critères RECIST 1.1, éligible à la SABR au regard des contraintes de dose sur les organes à risque (voir annexe 1 : Règles d’administration de la SABR en fonction de la localisation tumorale ; des critères distincts s’appliquent concernant les métastases pulmonaires et hépatiques) et ≤ 4 cm, et - une métastase mesurable non traitée selon les critères RECIST 1.1. Si tous les sites tumoraux sont accessibles à la SABR, l’un d’entre eux ne sera pas traité. Les métastases situées au sein de l’arbre bronchique proximal, tel que défini dans l’étude RTOG 0236 (voir annexe 1 : Règles d’administration de la SABR en fonction de la localisation tumorale), ou au sein du cerveau ne sont pas éligibles au traitement par SABR dans la présente étude. Elles peuvent toutefois être considérées comme des métastases évaluables non traitées.
- Indice de performance de l'OMS compris entre 0 et 1
- Évaluation par un radio-oncologue dans les 45 jours précédant l'inscription à l'étude, comprenant un bilan d'imagerie permettant de mettre en évidence la présence de métastases (cf. description dans la section « Évaluation »)
- Les patients doivent présenter une fonction organique adéquate, telle que définie par les résultats de laboratoire suivants, obtenus au cours des 28 jours précédant le premier traitement de l'étude : - Numération absolue des neutrophiles ≥ 1 500/mm³ ; - Numération des lymphocytes ≥ 500/mm³ ; - Nombre de plaquettes ≥ 100 000/mm³ ; - Taux d’hémoglobine > 9 g/dL ; - Débit de créatinine ≥ 50 mL/min ; - Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la LSN (sauf en cas de syndrome de Gilbert, où 3 fois la LSN est autorisée) ; - ALT et AST sériques ≤ 2,5 fois la LSN (sauf en cas de métastases hépatiques avérées, où une valeur ≤ 5 fois la LSN est autorisée) ; - ALK ≤ 2,5 fois la LSN (sauf en cas de métastases osseuses ou hépatiques avérées, où une valeur ≤ 5 fois la LSN est autorisée).
- Espérance de vie supérieure à 3 mois
- Les patients doivent être informés du caractère expérimental du traitement et donner leur consentement éclairé par écrit.
- Les femmes sexuellement actives et en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace, complétée par une méthode de barrière, ou à s’abstenir de toute activité sexuelle pendant l’étude et pendant au moins 5 mois après la dernière dose d’atezolizumab. Les patients de sexe masculin sexuellement actifs doivent accepter d’utiliser un préservatif pendant le traitement par SABR et pendant au moins 90 jours après ce traitement. Compte tenu de la zone irradiée, l’utilisation du préservatif après le traitement par SABR peut être raccourcie à la discrétion de l’investigateur. De plus, leur partenaire en âge de procréer doit utiliser une méthode contraceptive hautement efficace. Les femmes qui ne sont pas ménopausées (aménorrhée d’au moins 12 mois non induite par un traitement) ou stérilisées chirurgicalement doivent présenter un résultat négatif au test de grossesse sérique β-HCG effectué dans les 7 jours précédant l’instauration du traitement à l’étude. Une liste des méthodes contraceptives hautement efficaces ainsi que la définition d’une femme en âge de procréer figurent dans le protocole de base (section 4.1).
Critères d'exclusion :
- Allergie connue aux anti-PD-L1, notamment : - Antécédents de réactions allergiques anaphylactiques graves à des anticorps chimériques, humains ou humanisés, ou à des protéines de fusion. - Hypersensibilité connue aux produits dérivés de cellules CHO ou à l'un des composants de la formulation d'atézolizumab.
- Une irradiation est nécessaire en cas de compression de la moelle épinière et de syndrome de la veine cave supérieure.
- L'irradiation par SABR ne doit pas concerner les métastases situées à moins de 3 cm des structures précédemment irradiées : - Moelle épinière précédemment irradiée à une dose supérieure à 40 Gy - Plexus brachial ayant déjà reçu une dose supérieure à 50 Gy - Intestin grêle, gros intestin ou estomac ayant déjà reçu une dose supérieure à 45 Gy - Tronc cérébral ayant déjà reçu une dose supérieure à 50 Gy - Poumon ayant déjà reçu une irradiation avec un V20Gy antérieur supérieur à 30 %
- Métastase localisée dans la partie centrale du thorax et nécessitant une radiothérapie (voir « zone d'exclusion » dans l'annexe 1 : Règles d'administration de la SABR en fonction de la localisation de la tumeur).
- Tout traitement anticancéreux approuvé, y compris la chimiothérapie, l'hormonothérapie ou la radiothérapie, selon les critères suivants : - traitements expérimentaux ou cytotoxiques au cours des 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude et pendant la durée de celui-ci - une radiothérapie palliative localisée au cours des 2 semaines précédant le début du traitement de l'étude et pendant la durée de ce traitement - tout inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) approuvé au cours des 3 semaines précédant le début du traitement de l'étude et pendant la durée de ce traitement ; toutefois, le traitement hormonal substitutif ou les contraceptifs oraux sont autorisés
- Administration d’un vaccin vivant atténué au cours des 4 semaines précédant le jour 1 du cycle 1, ou prévision qu’un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire au cours de l’étude.
- La vaccination contre la grippe ne doit être administrée que pendant la saison grippale (par exemple : d'octobre à mars environ dans l'hémisphère nord). Les patients ne doivent pas recevoir de vaccin antigrippal vivant atténué (par exemple, FluMist®) dans les 4 semaines précédant le jour 1 du cycle 1, ni à aucun moment au cours de l'étude.
- Traitement par corticostéroïdes systémiques ou autres médicaments immunosuppresseurs systémiques (notamment, mais sans s’y limiter, la prednisone, la dexaméthasone, le cyclophosphamide, l’azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale [TNF]) au cours des deux semaines précédant le jour 1 du cycle 1, ou la nécessité anticipée de prendre des médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant l’essai. Les patients ayant reçu un traitement aigu à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone contre les nausées) peuvent être inclus dans l’étude. L’utilisation de corticostéroïdes inhalés pour le traitement de la bronchopneumopathie chronique obstructive, de de minéralocorticoïdes (par exemple, la fludrocortisone) chez les patients souffrant d’hypotension orthostatique, ainsi que de corticostéroïdes de substitution à faible dose en cas d’insuffisance corticosurrénale, est autorisée.
- Le patient participe déjà à un autre essai thérapeutique portant sur une substance expérimentale, et a pris cette substance au cours des 4 dernières semaines.
- Les personnes privées de liberté ou placées sous tutelle, ou pour lesquelles il serait impossible de suivre le suivi médical requis par l'essai, pour des raisons géographiques, sociales ou psychologiques
- Traitement antérieur par des agonistes du CD137 ou par des traitements de blocage des points de contrôle immunitaires, notamment des anticorps thérapeutiques anti-PD-1 ou anti-PD-L1. Seuls les patients atteints d’un cancer du poumon non à petites cellules sont autorisés à avoir reçu des anticorps thérapeutiques anti-PD-1 ou anti-PD-L1. Les sujets ayant déjà reçu des traitements anti-PD-1/L1 doivent avoir suivi un traitement d’au moins 4 mois. Les patients ayant déjà reçu un traitement par anti-CTLA-4 peuvent être inclus, à condition qu’au moins 5 demi-vies (environ 75 jours) se soient écoulées entre la dernière dose d’anti-CTLA-4 et la première dose d’atezolizumab, et qu’il n’y ait pas d’antécédents d’effets indésirables graves à médiation immunitaire liés à l’anti-CTLA-4 (grades 3 et 4 selon l’échelle CTCAE du NCI)
- Femmes enceintes ou allaitantes
- Traitement par des agents immunostimulants systémiques (notamment, mais sans s'y limiter, l'interféron alpha (IFN-α) et l'interleukine-2 (IL-2)) au cours des 4 semaines ou des cinq demi-vies du médicament (la période la plus courte étant retenue) précédant le jour 1 du cycle 1
- Toute tumeur maligne autre que la maladie faisant l'objet de l'étude au cours des 5 dernières années, à l'exception des cancers de la peau tels que le carcinome basocellulaire (CBC) ou le carcinome spinocellulaire (CSC).
- Douleur tumorale non maîtrisée : les patients nécessitant un traitement antidouleur doivent suivre un schéma thérapeutique stable au moment de leur inclusion dans l’étude. Les lésions métastatiques asymptomatiques dont la poursuite de la croissance serait susceptible d’entraîner des déficits fonctionnels ou une douleur réfractaire (par exemple, une métastase épidurale qui n’est pas actuellement associée à une compression de la moelle épinière) devraient, le cas échéant, faire l’objet d’un traitement loco-régional avant l’inclusion dans l’étude.
- Épanchement pleural non contrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage répétées (une fois par mois ou plus fréquemment). Les patients porteurs de cathéters à demeure (par exemple, PleurX) sont admis.
- Hypercalcémie non contrôlée (calcium ionisé > 1,5 mmol/L ou Ca > 12 mg/dL ou calcium sérique corrigé > LSN) ou hypercalcémie symptomatique nécessitant la poursuite d’un traitement par bisphosphonates ou par dénosumab. Sont éligibles les patients recevant un traitement par bisphosphonates ou par dénosumab spécifiquement destiné à prévenir les événements squelettiques et qui ne présentent pas d’antécédents d’hypercalcémie cliniquement significative. Toutefois, les patients recevant du dénosumab avant leur inclusion doivent être éligibles à un traitement par bisphosphonates à la place et être disposés à passer à un traitement par bisphosphonates pendant la durée de l’étude.
- Comorbidité grave et active, définie comme suit : - Angine instable et/ou insuffisance cardiaque congestive ayant nécessité une hospitalisation au cours des 6 mois précédant l'inscription ; - Infarctus du myocarde transmural survenu au cours des 6 mois précédant l'inscription ; - Infection bactérienne ou fongique aiguë nécessitant un traitement antibiotique par voie intraveineuse au moment de l’inscription ; - Bronchopneumopathie chronique obstructive non contrôlée ou autre maladie respiratoire nécessitant une hospitalisation ou empêchant le traitement à l’étude au cours des 30 jours précédant l’inscription - Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisatrice (par exemple, bronchiolite oblitérante), de pneumopathie d’origine médicamenteuse, de pneumopathie idiopathique, ou signe de pneumopathie active mis en évidence lors du scanner thoracique de sélection. Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ d’irradiation (fibrose) sont autorisés. - Maladie hépatique sévère, définie par un diagnostic de maladie hépatique de classe B ou C selon l’échelle de Child-Pugh. - Séropositivité connue au VIH. - Insuffisance rénale terminale (c’est-à-dire sous dialyse ou pour laquelle une dialyse a été recommandée). - Patients atteints d’hépatite B active (définie par un test positif à l’antigène de surface de l’hépatite B [HBsAg] lors du dépistage) ou d’hépatite C. Les patients ayant des antécédents d’infection par le virus de l’hépatite B (VHB) ou une infection par le VHB guérie (définie par un test HBsAg négatif et un test positif aux anticorps anti-antigène de noyau de l’hépatite B [anti-HBc]) sont éligibles. Les patients positifs aux anticorps anti-virus de l’hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase (PCR) est négative pour l’ARN du VHC.
- Maladie auto-immune ou inflammatoire active ou antérieure, y compris, sans s’y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l’hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, la thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré, la sclérose en plaques, la vascularite ou la glomérulonéphrite (voir l’annexe 3 pour une liste plus complète des maladies auto-immunes) Les patients ayant des antécédents d’hypothyroïdie auto-immune et recevant une dose stable d’hormones de substitution thyroïdiennes sont éligibles. Les patients atteints d’un diabète de type 1 contrôlé et suivant un traitement stable à l’insuline sont éligibles. Les patients atteints de vitiligo, de psoriasis ou de la maladie de Graves, n’ayant pas nécessité de traitement systémique au cours des deux dernières années, sont éligibles.
- Métastases situées au niveau du cerveau et accompagnées de signes cliniques et/ou d'une carcinose leptoméningée, ou dont les contours sont flous, rendant le ciblage impossible. Les métastases situées au niveau du cerveau et ne présentant pas de signes cliniques peuvent être incluses.
Lieux et contacts
Informations pratiques pour participer à cet essai.
Sites des essais
Adresse
Institut De Cancerologie De L Ouest
44805 Saint-Herblain Cedex France
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