Étude de phase II, multicentrique, ouverte, de type « plateforme », évaluant le tarlatamab (AMG 757) chez des patients atteints d’un cancer du poumon à petites cellules (CPPC) métastatique ou localement avancé et d’autres carcinomes neuroendocriniens (CNE) peu différenciés, avec analyse des biomarqueurs pour caractériser la réponse et la résistance (UNLOCK TARLATAMAB)
Date de révision : 18/08/2026
40 participants
Homme Femme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 02/07/2025
Critères :
Critères d'inclusion :
- Âge ≥ 18 ans
- Les patients doivent être affiliés à un régime de sécurité sociale ou en bénéficier
- Patients présentant un diagnostic confirmé par examen histologique de CPPC métastatique/localement avancé, quel que soit le niveau d’expression de DLL3 (cohorte 1), ou d’autres néoplasmes épithéliaux non à cellules squameuses (NEC) de faible différenciation, quelle que soit la tumeur primitive, sur la base de la biopsie la plus récente d’un site métastatique. Les tumeurs de la cohorte 2 doivent être DLL3-positives, définies comme présentant un taux de DLL3 ≥ 1 % ou un score H ≥ 1 par immunohistochimie (IHC).
- Pour les patients atteints de NEC peu différenciés, quelle que soit la tumeur primitive, le diagnostic histologique issu de la biopsie doit être validé par un pathologiste expert. Les tumeurs à grandes cellules, à petites cellules ou non spécifiées sont éligibles. De plus, la tumeur doit présenter un taux de Ki67 > 20 % ou un taux de mitoses > 20 par 10 champs à fort grossissement. Pour le cancer de la prostate, le diagnostic de NEPC doit reposer sur une analyse phénotypique, pouvant inclure des marqueurs immunohistochimiques tels que l’énolase spécifique des neurones (NSE), la chromogranine A ou le CD56 dans la majeure partie de l’échantillon tumoral, ou des altérations moléculaires telles que TP53, Rb1 et PTEN.
- Les patients atteints d'un CPPC métastatique ou localement avancé et d'autres néoplasmes épithéliaux non à petites cellules (NEC) peu différenciés doivent avoir reçu au moins un traitement antérieur, y compris un schéma thérapeutique à base de platine (qu'ils soient résistants ou sensibles au platine), et avoir présenté une progression de la maladie sous traitement standard, telle que déterminée par l'investigateur. Un traitement antérieur par des inhibiteurs de PD-(L)1 est autorisé.
- Les patients atteints d'un NEPC et ne présentant pas d'antécédents d'orchiectomie bilatérale doivent poursuivre leur traitement par analogue de l'hormone de libération de la lutéinose (LHRH) pendant toute la durée du traitement prévu par le protocole.
- Les patients doivent présenter un indice de performance ECOG ≤ 2 au moment de la sélection.
- Les patients doivent avoir une espérance de vie d'au moins trois mois.
- Les patients doivent présenter au moins une lésion mesurable par imagerie, conformément aux critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1.
- Les patients doivent présenter une tumeur dont le site soit facilement accessible pour une biopsie, en évitant si possible la biopsie osseuse. Les patients doivent avoir accepté de se soumettre à des biopsies tumorales et sanguines avant le traitement, pendant le traitement et à la fin du traitement.
- Les patients doivent présenter une réserve médullaire et des fonctions organiques adéquates, d'après les résultats d'analyses de laboratoire locales datant de moins de 21 jours avant le premier cycle, jour 1.
- Les patients doivent présenter une saturation en oxygène de base supérieure à 90 % à l'air ambiant.
- Les femmes en âge de procréer doivent présenter un résultat négatif au test de dépistage sérique de grossesse lors de la sélection et doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace ou d'éviter tout rapport sexuel pendant toute la durée de l'étude et après celle-ci, ainsi que pendant au moins 60 jours après l'administration de la dernière dose du médicament à l'étude.
- Les participantes ne doivent pas faire de don d’ovocytes ni en prélever pour leur propre usage, à compter du moment du dépistage et pendant toute la durée du traitement dans le cadre de l’étude, ainsi que pendant au moins 60 jours après l’administration finale du médicament à l’étude.
- Les patients de sexe masculin doivent être stérilisés chirurgicalement, s'abstenir de tout rapport sexuel hétérosexuel ou accepter d'utiliser une méthode contraceptive hautement efficace dès leur inclusion dans l'étude, pendant toute la durée du traitement et pendant au moins 60 jours après l'administration de la dernière dose du médicament à l'étude.
- Les patients de sexe masculin ne doivent ni congeler ni donner de sperme à compter de la sélection et pendant toute la durée de l'étude, ainsi que pendant au moins 60 jours après la dernière administration du médicament à l'étude.
- Les patients doivent comprendre, signer et dater le formulaire de consentement éclairé avant toute intervention spécifique au protocole. Les patients doivent être en mesure et disposés à se conformer aux visites et aux procédures prévues par le protocole.
Critères d'exclusion :
- Les patients refusant de participer aux études biologiques et de se soumettre aux prélèvements sanguins et tissulaires prévus par le protocole
- Patients présentant des signes d'une affection leptoméningée, quelle qu'elle soit
- Patients présentant des effets indésirables non résolus résultant d'un traitement anticancéreux antérieur, définis comme des effets indésirables (autres que l'alopécie) qui ne sont pas encore revenus au grade 1 ou à leur niveau initial selon la classification NCI-CTCAE v5.0
- Toute preuve d’une tumeur maligne primaire autre qu’un CPPC métastatique ou localement avancé, ou d’une nécrose épithéliale non cancéreuse (NEC) peu différenciée, survenue au cours des 3 années précédant le jour 1 du cycle 1, à l’exception d’un cancer de la peau autre qu’un mélanome ayant fait l’objet d’une résection adéquate, d’une lésion in situ traitée de manière curative ou d’autres tumeurs solides traitées de manière curative
- Tout signe de maladie systémique grave ou non contrôlée, y compris une diathèse hémorragique active, une infection active, une maladie psychiatrique ou une situation sociale particulière, des facteurs géographiques, une toxicomanie ou tout autre facteur qui, de l’avis de l’investigateur, rendrait indésirable la participation du patient à l’étude ou compromettrait le respect du protocole. Il n’est pas nécessaire de procéder à un dépistage des affections chroniques.
- Patients présentant des symptômes et/ou des signes cliniques et/ou des signes radiologiques indiquant une infection systémique active aiguë et/ou non maîtrisée au cours des 7 jours précédant l'administration de la première dose du traitement à l'étude.
- Les patients présentant un épanchement pleural cliniquement significatif seront exclus. Les épanchements pleuraux pris en charge à l'aide d'un cathéter pleural à demeure (par exemple, PleurX) sont autorisés.
- Maladie cardiovasculaire non contrôlée ou significative avant le jour 1 du cycle 1, notamment : a. Intervalle QT corrigé > 470 ms pour les femmes et > 450 ms pour les hommes selon la formule de Fridericia (QTcF), évalué à partir de trois ECG réalisés à environ 1 minute d’intervalle ; b. une FEVG < 50 % mesurée soit par échocardiographie (ECHO), soit par scintigraphie myocardique à acquisition multigate (MUGA) ; c. un infarctus du myocarde survenu au cours des 6 derniers mois ; d. une classe NYHA supérieure à la classe II au cours des 6 derniers mois ; e. un épanchement péricardique cliniquement significatif, tel que déterminé par une échocardiographie (ECHO) ou une scintigraphie MUGA
- Patient présentant des antécédents de thrombose artérielle (par exemple, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire) au cours des 12 mois précédant l'administration de la première dose de tarlatamab
- Participant présentant une hépatite B ou une hépatite C active (ARN détecté par un test qualitatif). Le dosage de l'ARN du VHC n'est pas nécessaire chez les participants dont le test de dépistage des anticorps anti-VHC est négatif.
- Patients présentant des antécédents ou des signes d’infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2). Un patient est éligible s’il ne présente aucun symptôme aigu de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19) au cours des 14 jours précédant l’administration de la première dose de tarlatamab (comptés à partir du jour du test positif pour les sujets asymptomatiques).
- Patients atteints d'un CPPC ou d'autres néoplasmes épithéliaux non à cellules squamoses (NEC) peu différenciés, quelle que soit la localisation primaire, pouvant bénéficier d'un traitement à visée curative
- Patient présentant des troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs avérés, y compris, sans s’y limiter, une maladie inflammatoire chronique de l’intestin [par exemple, une colite ou la maladie de Crohn], une diverticulite à l’exception de la diverticulose, une maladie cœliaque ou d’autres affections gastro-intestinales chroniques graves associées à une diarrhée, un lupus érythémateux disséminé, le syndrome de sarcoïdose ou le syndrome de Wegener (granulomatose avec polyangéite), la polyarthrite rhumatoïde, l’hypophysite, l’uvéite au cours des 3 années précédant le début du traitement.
- Patient chez qui un diagnostic d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) a été posé. Les patients atteints d'une infection par le VIH sous traitement antiviral et présentant une charge virale indétectable sont admis, à condition de faire l'objet d'une surveillance régulière visant à détecter toute réactivation pendant toute la durée du traitement dans le cadre de l'étude, conformément aux directives locales ou institutionnelles.
- Les patientes enceintes, qui allaitent ou qui envisagent une grossesse pendant la durée de l'étude
- Les patients présentant toute situation d'ordre psychologique, familial, sociologique ou géographique susceptible d'entraver le respect du protocole de l'étude et du calendrier de suivi ; ces situations doivent être abordées avec le patient avant son inscription à l'essai clinique.
- Les patients placés sous tutelle, privés de liberté en vertu d'une décision judiciaire ou administrative, ou incapables de donner leur consentement
- Antécédents d’événements graves ou mettant la vie en danger liés à un traitement à médiation immunitaire, quel qu’il soit
- Participation à un autre essai clinique (< 30 jours ou < 5 demi-vies, la durée la plus longue étant retenue) évaluant un médicament expérimental (à l'exception de la recherche non interventionnelle)
- Patients atteints de tumeurs neuroendocrines bien différenciées, quel que soit leur grade, de phéochromocytome ou de paragangliome
- Patients présentant des signes de maladie pulmonaire interstitielle (MPI) (notamment une fibrose pulmonaire ou une pneumopathie radique) ou chez lesquels une telle maladie est suspectée d'après les résultats d'un examen d'imagerie réalisé lors du dépistage
- Les patients ayant présenté une pneumopathie récidivante (de grade 2 ou supérieur) ou des effets indésirables immunomédiés graves et potentiellement mortels, ou encore des réactions liées à la perfusion, y compris celles ayant entraîné l'arrêt définitif du traitement, lors d'un traitement par des agents immuno-oncologiques
- Patients présentant des antécédents de réactions d'hypersensibilité graves aux substances actives ou aux excipients du tarlatamab
- Période de sevrage insuffisante avant le jour 1 du cycle 1, définie comme suit : a. Radiothérapie cérébrale totale ou radiothérapie cérébrale stéréotaxique < 14 jours ; b. Radiothérapie portant sur plus de 30 % de la moelle osseuse ou avec un champ d’irradiation étendu < 28 jours ; ou c. Radiothérapie palliative < 7 jours ; Tout agent expérimental ou autre(s) médicament(s) anticancéreux issu(s) d’un schéma thérapeutique antérieur contre le cancer ou d’une étude clinique < 30 jours ou < 5 demi-vies, la durée la plus longue étant retenue, avant la première dose de tarlatamab. La chimiothérapie conventionnelle est éligible si au moins 14 jours ou < 5 demi-vies, la durée la plus longue étant retenue, se sont écoulés et si toute toxicité liée au traitement s’est résorbée jusqu’au grade ≤ 1 d. Chirurgie majeure (à l’exclusion de la mise en place d’un accès vasculaire) < 21 jours e. Vaccination par virus vivants ou vivants atténués : moins de 28 jours f. Traitement systémique par stéroïdes ou autre traitement immunosuppresseur : moins de 7 jours
- Traitement antérieur par le tarlatamab ou par tout autre inhibiteur sélectif de la voie DLL3
- Signes de compression de la moelle épinière ou de métastases cérébrales, définies comme étant cliniquement actives et symptomatiques, ou nécessitant un traitement par corticostéroïdes ou anticonvulsivants pour contrôler les symptômes associés. Les patients présentant des métastases cérébrales cliniquement inactives ou traitées, qui sont asymptomatiques (c'est-à-dire sans signes ni symptômes neurologiques et ne nécessitant pas de traitement par corticostéroïdes ou anticonvulsivants) peuvent être inclus dans l'étude. Les patients doivent présenter un état neurologique stable depuis au moins 2 semaines avant le premier jour du cycle
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