SEVILLA_Essai randomisé de phase II visant à évaluer l'efficacité de l'ivonescimab, un anticorps bispécifique anti-PD-1/VEGF, par rapport au FOLFOX en tant que traitement de deuxième ligne dans les cancers des voies biliaires localement avancés ou métastatiques
Date de révision : 10/07/2026
42 participants
Homme Femme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 23/10/2025
Critères :
Critères d'inclusion :
- A signé un formulaire de consentement éclairé écrit avant toute intervention spécifique à l'essai. Remarque : si le patient est physiquement incapable de donner son consentement écrit, une personne de confiance de son choix, indépendante de l'investigateur ou du promoteur, peut confirmer par écrit le consentement du patient.
- Drainage biliaire adéquat, sans signe d'infection en cours.
- 19. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) ayant des rapports sexuels avec un partenaire masculin non stérilisé, ainsi que les hommes non stérilisés ayant des rapports sexuels avec une partenaire féminine en âge de procréer, doivent accepter d’utiliser une méthode contraceptive efficace pendant toute la durée de leur participation à l’essai et, si nécessaire, après la fin du traitement à l’étude. Les hommes doivent également s'engager à ne pas faire de don de sperme et les femmes doivent s'engager à ne pas faire de don d'ovocytes pendant la période spécifiée.
- Cholangiocarcinome intrahépatique confirmé par examen histologique, cholangiocarcinome périhilaire ou distal, ou carcinome de la vésicule biliaire (à l'exclusion du carcinome ampullaire).
- Les patientes du groupe WOCBP doivent présenter un test de grossesse sérique négatif réalisé avant la randomisation, ainsi qu’un test de grossesse urinaire négatif le jour de l’administration de la première dose, avant le début du traitement.
- Être disposé et apte à respecter le protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris les visites prévues, le plan de traitement, les analyses de laboratoire et les autres procédures de l'étude
- Être affilié à un régime de sécurité sociale ou disposer d'une assurance maladie privée équivalente (conformément à la réglementation locale relative à la participation aux essais cliniques).
- Maladie localement avancée (non résécable) ou métastatique.
- A participé à la phase de sélection de l'essai SAFIR-ABC10.
- Progression après un traitement de première intention standard (CISGEM ± immunothérapie), telle qu'évaluée par l'investigateur.
- Éligible à un traitement de deuxième ligne par FOLFOX.
- Fonction médullaire adéquate : numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 2 × 10⁹/L, numération plaquettaire ≥ 100 × 10⁹/L et taux d’hémoglobine ≥ 9 g/dL. Remarque : aucune transfusion sanguine ni aucun traitement par facteurs de croissance ne doit avoir été effectué au cours des 7 jours précédant l'analyse hématologique de sélection.
- Indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
- Présence d'au moins une lésion évaluable selon les critères RECIST v1.1.
- Âge ≥ 18 ans.
- Analyse sanguine : taux de potassium, de magnésium et de calcium ≥ à la limite inférieure de la normale (LIN)
- Fonction hépatique normale : taux de bilirubine totale ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) (≤ 3 × LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques ou un syndrome de Gilbert confirmé ou suspecté), et taux d’aspartate aminotransférase (AST) et d’alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × la LSN (AST et ALT ≤ 5 × la LSN en cas de métastases hépatiques avérées).
- Fonction rénale adéquate : clairance de la créatinine estimée ≥ 50 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault, ou débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) ≥ 50 ml/min selon l'équation de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), et un taux de protéines urinaires < 2+ ou une quantification des protéines urinaires sur 24 heures < 1,0 g.
- Coagulation : temps de prothrombine (TP) ou rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × LSN, et temps de prothrombine partiel (TPT) ou temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN (sauf si les anomalies ne sont pas liées à une coagulopathie ou à une coagulation prophylactique).
- Fonction cardiaque adéquate : fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % à l'inclusion, déterminée soit par échocardiographie (ECHO), soit par scintigraphie avec acquisition multigate (MUGA).
- Statut virologique documenté de l’hépatite, confirmé par des tests de dépistage du virus de l’hépatite B (VHB) et du virus de l’hépatite C (VHC) : pour les patients présentant une infection active par le VHB : ADN du VHB < 500 UI/ml lors du dépistage, mise en place d’un traitement anti-VHB au moins 14 jours avant la randomisation et volonté de poursuivre ce traitement pendant l’étude (conformément aux normes de soins locales ; par exemple, l’entécavir). Les patients atteints d’une infection par le VHC, qu’il s’agisse d’une infection guérie (attestée par la présence d’anticorps détectables) ou d’une infection chronique (attestée par la présence d’ARN du VHC détectable), sont éligibles.
- Pour les patients présentant des signes de cirrhose, réalisation d'une œsophagogastroduodénoscopie dans les 6 mois suivant leur inclusion, ainsi qu'une évaluation et un traitement des varices de toutes tailles conformément aux normes de soins locales, avant la randomisation.
- L'obstruction des voies biliaires a été levée.
Critères d'exclusion :
- Maladie associée à une instabilité des microsatellites
- Traitement par la brivudine, la sorivudine ou leurs analogues chimiques au cours des 4 semaines précédant la randomisation.
- Interventions chirurgicales majeures ou traumatismes graves survenus au cours des 4 semaines précédant la randomisation, ou intervention chirurgicale majeure prévue dans les 4 semaines suivant l'administration de la première dose (selon l'appréciation de l'investigateur). Interventions locales mineures (à l'exception de la pose d'un cathéter veineux central et de l'implantation d'un port) survenues au cours des 3 jours précédant la randomisation.
- Antécédents de maladies graves avant la randomisation, notamment : a. Angine instable, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive (classification de la New York Heart Association ≥ grade 2) ou maladie vasculaire (par exemple, anévrisme aortique présentant un risque de rupture) ayant nécessité une hospitalisation au cours des 12 mois précédant la randomisation, ou toute autre atteinte cardiaque susceptible d’influencer l’évaluation de la sécurité du médicament à l’étude (par exemple, arythmies mal contrôlées, ischémie myocardique), b. Antécédents de varices œsophagiennes ou gastriques non traitées, d’ulcères graves, de plaies qui ne cicatrisent pas, de fistule abdominale, d’abcès intra-abdominaux ou d’hémorragie gastro-intestinale aiguë au cours des 6 mois précédant la randomisation, c. Antécédents d’événement thromboembolique artériel, d’événement thromboembolique veineux de grade 3 ou supérieur tel que défini dans le NCI-CTCAE v5.0, d’accident ischémique transitoire, d’accident vasculaire cérébral, de crise hypertensive ou d’encéphalopathie hypertensive au cours des 6 mois précédant la randomisation, d. Exacerbation aiguë d’une bronchopneumopathie chronique obstructive au cours des 4 semaines précédant la randomisation, e. Antécédents de perforation du tractus gastro-intestinal et/ou de fistule, antécédents d’occlusion gastro-intestinale (y compris une occlusion intestinale incomplète nécessitant une nutrition parentérale), résection intestinale étendue (collectomie partielle ou résection étendue de l’intestin grêle) au cours des 6 mois précédant la randomisation.
- Antécédents de tendance hémorragique ou de coagulopathie et/ou de symptômes hémorragiques cliniquement significatifs ou de risque au cours des 4 semaines précédant la randomisation, y compris, mais sans s’y limiter : a. Hémorragie gastro-intestinale, b. Hémoptysie (définie comme l’expectoration d’au moins 0,5 cuillère à café de sang frais ou de petits caillots sanguins), Remarque : une hémoptysie transitoire associée à une bronchoscopie diagnostique est autorisée. c. Saignement nasal / épistaxis (un écoulement nasal sanglant est autorisé), d. Nécessité d’un traitement anticoagulant thérapeutique au cours des 14 jours précédant la randomisation. Remarque : l’anticoagulation prophylactique pour prévenir une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire, ou pour maintenir la perméabilité veineuse, est autorisée.
- Hypertension artérielle actuelle avec une tension artérielle systolique ≥ 150 mmHg ou une tension artérielle diastolique ≥ 100 mmHg malgré un traitement antihypertenseur par voie orale.
- Tumeurs présentant une fusion ou un réarrangement du récepteur 2 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR2) ou une mutation R132 du gène IDH1.
- Les examens d'imagerie réalisés pendant la période de dépistage montrent que le patient présente : a. des signes radiologiques confirmant une invasion ou une encasement des vaisseaux sanguins majeurs par le cancer, b. des signes radiographiques de cavitation intratumorale.
- Tumeur maligne concomitante (autre que le cancer du tractus bactérien), à l'exception des carcinomes in situ du col de l'utérus ayant fait l'objet d'une conisation et d'un traitement adéquat, ainsi que des carcinomes basocellulaires ou spinocellulaires de la peau. Les survivantes d’un cancer, ayant suivi un traitement potentiellement curatif pour une tumeur maligne antérieure, ne présentant aucun signe de cette maladie depuis au moins 5 ans et dont le risque de récidive est jugé négligeable, sont éligibles à l’essai.
- Séropositifs (patients présentant des anticorps anti-VIH 1/2) ou ayant des antécédents connus d'infection active par le bacille de la tuberculose
- Tout traitement immunosuppresseur systémique (c'est-à-dire des corticostéroïdes à une dose supérieure à 10 mg d'hydrocortisone ou à une dose équivalente) au cours des 14 jours précédant le début prévu du traitement à l'étude.
- Femmes enceintes ou allaitantes.
- Maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement systémique au cours des deux dernières années (c'est-à-dire des corticostéroïdes ou des immunosuppresseurs). Un traitement substitutif (par exemple, thyroxine, insuline) est autorisé ; maladie auto-immune active ou antécédents de maladie auto-immune ou de déficience immunitaire, y compris, mais sans s’y limiter, la myasthénie grave, la myosite, hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, le syndrome des anticorps antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré ou la sclérose en plaques, avec les exceptions suivantes : a. Les patients ayant des antécédents d’hypothyroïdie d’origine auto-immune et sous traitement hormonal substitutif thyroïdien sont éligibles à l’étude ; b. Les patients atteints d’un diabète de type 1 contrôlé et sous traitement à l’insuline sont éligibles à l’étude ; c. Les patients atteints d’eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo présentant uniquement des manifestations dermatologiques (par exemple, les patients atteints d’arthrite psoriasique sont exclus) sont éligibles à l’étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies : i. L’éruption cutanée doit couvrir moins de 10 % de la surface corporelle, ii. La maladie est bien contrôlée au début de l’étude et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques à faible puissance, iii. Aucune exacerbation aiguë de la pathologie sous-jacente nécessitant un traitement par psoralène associé à un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs de la calcineurine par voie orale ou des corticostéroïdes puissants ou par voie orale au cours des 12 derniers mois.
- Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou d'organe solide.
- Toute situation qui, de l'avis de l'investigateur, rend la participation du patient à l'essai indésirable ou qui compromettrait le respect du protocole.
- Un intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque (selon la formule de Fridericia) (QTcF) > 450 ms chez les hommes et > 470 ms chez les femmes.
- Neuropathie sensorielle périphérique persistante accompagnée d'une altération fonctionnelle
- A reçu un vaccin vivant atténué au cours des 30 jours précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude.
- Infection active nécessitant un traitement systémique.
- Patients présentant un mauvais état nutritionnel.
- Participation à un autre essai thérapeutique (autre que SAFIR-ABC10) au cours des 30 jours précédant l'inclusion dans l'étude. La participation à un essai observationnel serait acceptable.
- Effets indésirables liés au traitement de première intention qui ne se sont pas résorbés au niveau ≤ 1 (selon la version 5.0 des « Critères terminologiques communs pour les événements indésirables » de l'Institut national du cancer [NCI-CTCAE v5.0]) avant la randomisation, à l'exception de l'alopécie.
- Patient qui, pour des raisons géographiques, familiales, sociales ou psychologiques, ne souhaite pas ou ne peut pas se conformer au suivi médical requis par l'essai.
- Personne privée de liberté ou placée sous mesure de protection ou sous tutelle.
- A bénéficié d'un traitement d'entretien de première intention comprenant une thérapie ciblée correspondante proposée dans l'étude SAFIR ABC10, ou de tout autre traitement de deuxième intention.
- Antécédents connus d'hypersensibilité ou autre contre-indication à l'ivonescimab, au fluorouracile, à l'oxaliplatine et à l'acide folinique, ou à l'un de ces composants ou à leurs excipients, conformément aux résumés des caractéristiques de ces médicaments.
- Déficit complet avéré en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD).
Lieux et contacts
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Contacts
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Centre Hospitalier Et Universitaire De Limoges
87000 Limoges France
Centre Hospitalier Universitaire De Bordeaux
33608 Pessac Cedex France
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