Étude de phase II/III, multicentrique, randomisée et en ouvert, comparant le zanzalintinib à l'évérolimus chez des participants atteints de tumeurs neuroendocrines déjà traitées, inopérables, localement avancées ou métastatiques
Date de révision : 02/06/2026
29 participants
Homme Femme
A partir de 18 ans
Critères :
Critères d'inclusion :
- 1. TUMEURS NÉVROENDOCRINES (TNE) d’origine pancréatique ou extra-pancréatique, de grade 1, 2 ou 3, bien différenciées, confirmées histologiquement, localement avancées/inopérables ou métastatiques (les tumeurs extra-pancréatiques comprennent les tumeurs primaires non pancréatiques du tractus gastro-intestinal, du poumon, du thymus, d’autres sites ou de site primaire inconnu). • La documentation de l'histologie provenant d'un site tumoral primaire ou métastatique est autorisée. • Les tumeurs fonctionnelles (c'est-à-dire associées à des symptômes ou à un syndrome clinique lié à la sécrétion hormonale par la tumeur) ou non fonctionnelles sont autorisées. • Les tumeurs SSTR positives et négatives sont autorisées. Remarque : le statut d'expression du SSTR sera recueilli. Pour les participants dont le statut SSTR n'est pas connu, un examen SSTR (de préférence par TEP) sera requis lors de la sélection afin de déterminer le statut SSTR. Se reporter à la section 5.6.6.4 pour les méthodes d'imagerie SSTR recommandées.
- 10. Fonctionnement adéquat des organes et de la moelle osseuse, sur la base de l’ensemble des critères suivants : a. Nombre absolu de neutrophiles (NAN) ≥ 1 500/mm³ (≥ 1,5 × 10⁹/L) sans traitement par facteur de stimulation des colonies de granulocytes au cours des deux semaines précédant le prélèvement de l’échantillon de laboratoire destiné au dépistage. b. Plaquettes ≥ 100 000/mm3 (≥ 100 × 109/L) sans transfusion au cours des deux semaines précédant le prélèvement des échantillons de laboratoire pour le dépistage. c. Hémoglobine ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L) sans transfusion au cours des deux semaines précédant le prélèvement des échantillons de laboratoire pour le dépistage. d. Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,3 et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,2 × la limite supérieure de la normale (LSN). e. Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 × LSN. Pour tous les participants présentant des métastases hépatiques documentées : ALT et AST ≤ 5 × LSN. f. Phosphatase alcaline (ALP) ≤ 3 × LSN. Pour les participants présentant des métastases hépatiques ou osseuses documentées ≤ 5 × LSN. g. Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN. Pour les participants atteints de la maladie de Gilbert ≤ 3 × LSN. h. Clairance de la créatinine calculée ≥ 30 ml/min (≥ 0,50 ml/s) selon l’équation de Cockcroft-Gault. i. Rapport protéines/créatinine urinaire (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,1 mg/mmol), ou protéines urinaires sur 24 heures < 1 g. j. Test de dépistage de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) négatif. k. Test de dépistage des anticorps anti-virus de l'hépatite C (VHC) négatif, ou test de dépistage des anticorps anti-VHC positif suivi d'un test de dépistage de l'ARN du VHC négatif et absence de traitement anti-VHC en cours. Remarque : le test de dépistage de l'ARN du VHC ne doit être réalisé que pour les participants dont le test de dépistage des anticorps anti-VHC est positif. l. Taux de cholestérol sérique à jeun ≤ 300 mg/dL (≤ 7,75 mmol/L) ET taux de triglycérides à jeun ≤ 2,5 x la LSN. Si l'un ou l'autre de ces seuils est dépassé, le traitement ne peut débuter qu'après la mise en place d'un traitement hypolipidémiant. m. Hémoglobine A1c (HbA1c) ≤ 8 %. Pour les participants présentant une affection (par exemple, une variante de l'hémoglobine) qui affecte l'interprétation des résultats de l'HbA1c, une glycémie à jeun ≤ 160 mg/dL (≤ 8,9 mmol/L). n. Évaluation de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) avec une FEVG documentée ≥ 50 % par échocardiographie transthoracique (ETT) dans les 6 mois précédant la randomisation. o. Intervalle QT corrigé calculé selon la formule de Fridericia (QTcF) ≤ 480 ms par électrocardiogramme (ECG) réalisé dans les 28 jours précédant la randomisation. Remarque : trois ECG peuvent être effectués et la moyenne de ces résultats consécutifs pour le QTcF peut être utilisée pour déterminer l'éligibilité.
- 11. Les participantes et les participants ayant une ou plusieurs partenaires féminines sont éligibles s’ils acceptent de suivre les recommandations relatives à l’utilisation de méthodes contraceptives hautement efficaces pendant toute la durée de l’étude et pendant les périodes suivantes après la dernière dose du traitement à l’étude (la plus longue des deux prévalant) : • jusqu'à 186 jours après la dernière dose de zanzalintinib pour les participantes en âge de procréer ou jusqu'à 96 jours après la dernière dose de zanzalintinib pour les participants masculins. • Jusqu'à 8 semaines après la dernière dose d'évérolimus pour les participantes en âge de procréer ou jusqu'à 4 semaines après la dernière dose d'évérolimus pour les participants masculins. De plus, les participants doivent accepter de ne pas faire de don de sperme ou d'ovules (ovocytes) à des fins de reproduction pendant ces mêmes périodes.
- 12. Les participantes en âge de procréer ne doivent pas être enceintes ni allaiter au moment de la sélection. Les participantes sont considérées comme en âge de procréer à moins que l'un des critères suivants ne soit rempli : stérilisation permanente documentée (hystérectomie, salpingectomie bilatérale ou ovariectomie bilatérale) ou statut postménopausique documenté (défini comme 12 mois d'aménorrhée chez une participante âgée de plus de 45 ans en l'absence d'autres causes biologiques ou physiologiques). De plus, les femmes âgées de moins de 55 ans doivent présenter un taux sérique d’hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 mUI/mL pour confirmer la ménopause).
- 2. Lignes de traitement antérieures autorisées, en fonction de la localisation du TNE et de l'état fonctionnel : a. Les participants présentant un diagnostic de TNE pancréatique (pNET) ou de TNE épigastrique non fonctionnel (epNET) peuvent avoir reçu au maximum une ligne de traitement anticancéreux systémique antérieur pour un TNE. b. Les participants présentant un TNE épigastrique fonctionnel (epNET) doivent avoir reçu une seule ligne de traitement anticancéreux systémique antérieur (PRRT ou chimiothérapie) pour un TNE. Remarques : - Un traitement antérieur par SSA est autorisé et n'est pas pris en compte dans le nombre de lignes de traitement anticancéreux systémique antérieures requis. - La poursuite du traitement par SSA pendant le traitement de l'étude n'est autorisée que pour les participants atteints de TNE fonctionnels ayant reçu une dose stable de SSA pendant au moins 8 semaines avant la randomisation. - La reprise du traitement par le même agent n'est pas prise en compte dans le nombre de traitements systémiques antérieurs autorisés.
- 3. Progression radiologique documentée de la maladie selon les critères RECIST 1.1, telle qu'évaluée par l'investigateur sur la base d'examens d'imagerie (tomodensitométrie [TDM] ou imagerie par résonance magnétique [IRM]) réalisés au cours des 12 mois précédant la randomisation. Remarque : les rapports d'imagerie radiologique et/ou les notes cliniques indiquant une croissance des lésions existantes ou l'apparition de nouvelles lésions doivent être fournis lors de la phase de sélection.
- 4. Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides, version 1.1 (RECIST 1.1 ; Eisenhauer et al., 2009), telle que déterminée par l'investigateur. Remarque : les lésions tumorales ayant déjà fait l'objet d'une radiothérapie ou d'une embolisation ne peuvent être considérées comme des lésions cibles que si une progression a été clairement documentée à cet endroit depuis la radiothérapie.
- 5. Des tissus tumoraux conservés sont requis, s'ils sont disponibles. Si aucun tissu tumoral conservé n'est disponible, un échantillon issu d'une biopsie récente peut être fourni, à condition qu'il puisse être prélevé en toute sécurité et de manière réaliste. Tout doit être mis en œuvre pour fournir des tissus tumoraux. Les exigences spécifiques relatives aux échantillons de tissus tumoraux seront décrites dans le manuel de laboratoire.
- 6. Retour à l'état initial ou à un grade ≤ 1 selon les critères communs de terminologie des événements indésirables (CTCAE) v5, suite à un ou plusieurs événements indésirables liés à des traitements antérieurs, sauf si ces événements sont cliniquement non significatifs et/ou stables sous traitement de soutien, de l'avis de l'investigateur.
- 7. Être âgé d'au moins 18 ans le jour où le consentement est donné.
- 8. Indice de performance ECOG de 0 ou 1.
- 9. Être capable de comprendre et de respecter les exigences du protocole et avoir signé le formulaire de consentement éclairé.
Critères d'exclusion :
- 1. Carcinomes neuroendocriniens confirmés par examen histologique (y compris le cancer du poumon à petites cellules), le cancer médullaire de la thyroïde, le phéochromocytome, le paragangliome, le carcinome à cellules de Merkel et les néoplasmes mixtes neuroendocriniens et non neuroendocriniens (MiNEN).
- 10. Le participant présente une maladie intercurrente ou récente importante et non contrôlée, y compris, mais sans s’y limiter, les affections suivantes : a. Troubles cardiovasculaires : i. Insuffisance cardiaque congestive (ICC) de classe 2 ou supérieure selon la New York Heart Association, angine de poitrine instable, angine d’apparition récente, arythmies cardiaques graves (par exemple, flutter ventriculaire, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes). ii. Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle (PA) soutenue > 150 mm Hg systolique ou > 90 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal. iii. Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire [AIT]), infarctus du myocarde, embolie pulmonaire (EP) et autres événements ischémiques survenus dans les 6 mois précédant la randomisation. iv. Thrombose veineuse profonde (TVP) survenue dans les 3 mois précédant la randomisation, sauf si elle est stable, asymptomatique et traitée par anticoagulation thérapeutique depuis au moins 4 semaines avant la randomisation. b. Troubles gastro-intestinaux, y compris ceux associés à un risque élevé de perforation ou de formation de fistule : i. Tumeurs envahissant le tractus gastro-intestinal à partir de viscères externes (par ex., organes adjacents). ii. Ulcère gastro-duodénal actif, maladie inflammatoire chronique de l’intestin, diverticulite, cholécystite, cholangite ou appendicite symptomatique, ou pancréatite aiguë. iii. Obstruction aiguë de l’intestin, de la sortie de l’estomac ou des voies pancréatiques ou biliaires au cours des 6 mois précédant la randomisation, sauf si la cause de l’obstruction a été définitivement traitée et que le participant est asymptomatique. iv. Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal au cours des 6 mois précédant la randomisation. Remarque : la guérison complète d’un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la randomisation. v. Ascite, épanchement pleural ou épanchement péricardique nécessitant un drainage ≤ 28 jours avant la randomisation. c. Hématurie, hématémèse ou hémoptysie cliniquement significative de > 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, ou autres antécédents de saignement important (par ex., hémorragie gastro-intestinale ou pulmonaire) au cours des 3 mois précédant la randomisation. d. Autres troubles cliniquement significatifs tels que : i. Plaie grave ne cicatrisant pas / ulcère / fracture osseuse selon l’appréciation de l’investigateur. ii. Infection active nécessitant un traitement antimicrobien systémique (antibiotiques, antimycosiques, antiviraux). Remarque : un traitement antibiotique prophylactique est autorisé. iii. Infection connue par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou maladie liée au syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA). Remarque : un test de dépistage du VIH sera effectué lors de la sélection si et dans la mesure où la réglementation locale l’exige. iv. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie en phase d’organisation, de pneumopathie médicamenteuse, de pneumopathie idiopathique, ou signe de pneumopathie active visible sur le scanner thoracique de sélection. v. Hypothyroïdie non compensée par traitement médicamenteux/symptomatique. Remarque : une hypothyroïdie asymptomatique ne nécessitant qu'un traitement hormonal substitutif est autorisée. vi. Insuffisance hépatique modérée à sévère (critères du groupe de travail sur les dysfonctionnements organiques [ODWG] du NCI) ou cirrhose connue. vii. Nécessité d'une hémodialyse ou d'une dialyse péritonéale. viii. Antécédents de greffe d'organe solide ou de greffe allogénique de cellules souches.
- 11. Incapacité ou refus d'avaler les médicaments de l'étude, ou présence d'une affection gastro-intestinale susceptible d'affecter l'absorption du médicament de l'étude (par exemple, un syndrome de malabsorption cliniquement significatif).
- 12. Allergie ou hypersensibilité connue à un principe actif ou à l'un des composants des formulations des traitements à l'étude.
- 13. Toute autre tumeur maligne active apparue au cours des deux années précédant la randomisation, à l'exception des cancers cutanés superficiels ou des tumeurs localisées de bas grade considérées comme guéries et n'ayant pas fait l'objet d'un traitement systémique (par exemple, cancer basocellulaire ou spinocellulaire de la peau, ou carcinome in situ du sein). Un cancer de la prostate diagnostiqué de manière fortuite est autorisé s'il est évalué comme étant de stade ≤ T2N0M0 et présentant un score de Gleason ≤ 6.
- 14. Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours suivant la randomisation et pendant le traitement. Remarque : si possible, les vaccins non vivants homologués contre le SARS-CoV-2 doivent être administrés au moins deux semaines avant la randomisation
- 2. Traitement antérieur par un inhibiteur de tyrosine kinase ciblant le VEGFR (par exemple, le sunitinib) ou un inhibiteur de mTOR (par exemple, l'évérolimus).
- 3. Chimiothérapie systémique et tout traitement ablatif, qu'il soit dirigé vers le foie ou non, dans les 4 semaines précédant la randomisation. Remarque : un traitement antérieur par embolisation de l'artère hépatique (y compris l'embolisation simple, la chimioembolisation et la radiothérapie interne sélective) ou par des thérapies ablatives est autorisé s'il subsiste une lésion mesurable en dehors de la zone traitée ou s'il existe une progression documentée de la maladie au niveau d'un site traité.
- 4. Thérapie par radionucléides systémiques dans les 6 semaines précédant la randomisation.
- 5. Radiothérapie pour des métastases osseuses dans les deux semaines précédant la randomisation ; toute autre radiothérapie, à l'exception de celles mentionnées ci-dessus, dans les quatre semaines précédant la randomisation. Remarque : les participants présentant des complications cliniquement significatives résultant d'une radiothérapie antérieure ne sont pas éligibles.
- 6. Métastases cérébrales connues ou affection épidurale crânienne, sauf si elles ont été traitées de manière adéquate par radiothérapie et/ou chirurgie (y compris la radiochirurgie) et sont stables depuis au moins 4 semaines avant la randomisation. Remarque : les participants éligibles doivent être asymptomatiques sur le plan neurologique et ne pas suivre de traitement par corticostéroïdes au moment de la randomisation. Remarque : l'accord du promoteur est requis pour les cas comprenant des lésions de la base du crâne sans preuve définitive d'atteinte de la dure-mère ou du parenchyme cérébral.
- 7. Intervention chirurgicale majeure (par exemple, chirurgie gastro-intestinale, ablation ou biopsie de métastases cérébrales) dans les 8 semaines précédant la randomisation. La cicatrisation complète de la plaie résultant d’une intervention chirurgicale majeure ou mineure doit être effective au plus tard avant la randomisation. Remarque : les biopsies tumorales récentes doivent être réalisées au moins 7 jours avant la randomisation. Les participants présentant des complications cliniquement significatives liées à des interventions chirurgicales antérieures, y compris des biopsies, ne sont pas éligibles.
- 8. Lésions envahissant les vaisseaux sanguins principaux, notamment, mais sans s'y limiter, la veine cave inférieure, l'artère pulmonaire ou l'aorte. Remarque : les participants présentant une extension tumorale intravasculaire peuvent être éligibles après accord du promoteur.
- 9. Traitement anticoagulant concomitant avec des anticoagulants, à l'exception de ceux mentionnés ci-dessous. Les anticoagulants autorisés sont : • L'utilisation prophylactique d'aspirine à faible dose à des fins cardioprotectrices (conformément aux recommandations locales applicables) • Héparines de bas poids moléculaire (HBPM) ou inhibiteurs directs du facteur Xa spécifiés (rivaroxaban, fondaparinux, edoxaban, apixaban) chez les participants ne présentant pas de métastases cérébrales connues, qui reçoivent une dose stable de l'anticoagulant depuis au moins une semaine avant la randomisation et qui ne présentent pas de complications hémorragiques cliniquement significatives liées au traitement anticoagulant ou à la tumeur.
Lieux et contacts
Informations pratiques pour participer à cet essai.
Contacts
Sites des essais
Adresse
Les Hopitaux Universitaires De Strasbourg
67000 Strasbourg France
Comment postuler ?
Pour participer à cet essai clinique, veuillez contacter la personne responsable de l'étude. Vous trouverez ses coordonnées dans la section "Lieux et contacts", puis "Contacts".