ÉTUDE EXPLORATOIRE DE PHASE 2A, EN OUVERTURE, À BRAS UNIQUE ET MULTICENTRIQUE, VISANT À ÉVALUER LA SÉCURITÉ, LA TOLÉRANCE ET L'EFFICACITÉ DE DOSES ORALES DE ROC-101 CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS D'HYPERTENSION ARTÉRIELLE PULMONAIRE (HAP) ET D'HYPERTENSION PULMONAIRE ASSOCIÉE À UNE MALADIE PULMONAIRE INTERSTITIELLE (MPI-HP)
Date de révision : 08/04/2026
2 participants
Homme Femme
A partir de 18 ans
Critères :
Critères d'inclusion :
- 1. Être âgé d'au moins 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé (ICF). Le participant doit comprendre le formulaire et le signer de son plein gré avant toute intervention liée à l'étude.
- 10. Tests de fonction pulmonaire : participants atteints d’HTAP lors du dépistage, selon les critères suivants : a. CVF > 70 % de la valeur prévue ; ou si comprise entre 60 % et 70 % de la valeur prévue, ou si impossible à déterminer, une TDM haute résolution de confirmation indiquant une PID et un emphysème ne dépassant pas un stade léger (< 10 % de fibrose) ; et b. Rapport VEMS (volume expiratoire maximal par seconde) / CVF > 0,70 de la valeur prévue. Participants atteints d’HTAP-PID lors du dépistage, comme suit : a. Tests de fonction pulmonaire (TFP) compatibles avec leur diagnostic de PID et présentant un rapport VEMS/CVF > 65 %, et TDM haute résolution (HRCT) montrant plus de 10 % de fibrose et moins de 10 % d’emphysème, sur la base de la proportion de parenchyme pulmonaire affectée par des modifications fibrotiques et emphysémateuses. et, b. CVF minimale de 50 % et DLCO (corrigée pour l'Hb g/dl) > 25 %
- 11. Chez les participants atteints d'HTAP, c'est-à-dire uniquement dans les cohortes 1 et 2, une scintigraphie de ventilation-perfusion (VQ) (ou, à défaut, un résultat négatif d'angiographie pulmonaire par tomodensitométrie [CTPA] ou d'angiographie pulmonaire), réalisée à tout moment avant la sélection ou pendant la période de sélection, avec un résultat indiquant une probabilité normale ou faible qui n'est pas cliniquement significative.
- 12. Résultats ECG acceptables, tels qu’évalués par l’investigateur ou une personne qualifiée désignée lors de la visite de sélection et de la visite initiale (jour 1), incluant chacun des critères énumérés ci-dessous : • Rythme sinusal normal (FC) compris entre 40 et 100 battements par minute, inclusivement ; • Intervalle QT corrigé (QTcF) ≤ 450 ms (hommes) et ≤ 460 ms (femmes) ; • Intervalle QRS ≤ 120 ms ; s'il est > 120 ms, le résultat sera confirmé par une relecture manuelle.
- 13. Le poids corporel lors de la visite de sélection et au début de l'étude (jour 1) est supérieur à 50,0 kg et l'indice de masse corporelle (IMC) se situe entre 19,00 et 36,00 kg/m², inclus.
- 14. 6MWD ≥ 100 et ≤ 550 mètres, test répété deux fois, une fois pendant la période de sélection et une fois lors de la visite initiale (jour 1), les deux valeurs devant présenter un écart inférieur à 15 % l'une par rapport à l'autre ; un troisième test est autorisé si l'écart est supérieur à 15 %, calculé à partir de la valeur la plus élevée.
- Période de prolongation : 1. Les participants doivent avoir terminé la période principale de l'étude (c'est-à-dire avoir effectué toutes les évaluations jusqu'à la consultation de la semaine 24).
- Période de prolongation : 2. Les femmes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse négatif.
- Période de prolongation : 3. Tous les participants doivent respecter les consignes en matière de contraception jusqu'à 28 jours après la dernière dose du médicament à l'étude pour les femmes utilisant un contraceptif oral combiné (WOCBP) et jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude pour les hommes.
- 2. Résultats documentés d’un cathétérisme cardiaque droit (CCD) compatibles avec un diagnostic de L’UNE DES PHA suivantes du groupe 1 de l’OMS : i. HAP idiopathique ii. HAP héréditaire iii. HAP d’origine médicamenteuse ou toxique (le patient ayant été suivi par l’investigateur pendant au moins 1 an sans rechute d’abus de médicaments ou de toxines/produits chimiques) iv. HTAP associée à une maladie du tissu conjonctif (MTC) v. HTAP associée à des shunts systémiques-pulmonaires congénitaux simples au moins un an après la réparation du shunt ET ne présentant aucune fraction de shunt, ou une fraction cliniquement insignifiante, de l’avis de l’investigateur [1,0 ≤ rapport débit pulmonaire/systémique ≤ 1,5]. OU HTAP liée à une pneumopathie interstitielle chronique (PIC) du groupe 3 de l’OMS, de l’un des sous-types suivants : i. Diagnostic d’HTAP confirmé par ponction à droite du cœur (PRC) et ii. Diagnostic de PIC basé sur une fibrose pulmonaire supérieure à 10 % à l’imagerie par tomodensitométrie haute résolution (TDM-HR) et aux tests de fonction pulmonaire (TFP). L'HTAP de groupe 3 de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) associée à une PID peut inclure l'une des affections suivantes : a. Pneumonie interstitielle idiopathique, y compris : i. Fibrose pulmonaire idiopathique ii. Pneumonie interstitielle idiopathique non spécifique iii. Maladie pulmonaire interstitielle associée à une bronchiolite respiratoire iv. Pneumonie interstitielle desquamative v. Pneumonie organisatrice cryptogénique vi. Pneumopathie interstitielle aiguë vii. Pneumonie interstitielle lymphoïde idiopathique viii. Pneumonie interstitielle idiopathique non classifiable b. Pneumopathie d’hypersensibilité chronique c. Maladie pulmonaire professionnelle (d’origine médicamenteuse ou radiologique)
- 3. HP symptomatique correspondant aux symptômes de classe fonctionnelle II ou III de l'OMS
- 4. Cardiographie par cathétérisme (réalisée dans les deux semaines suivant ou pendant la période de sélection et avant l'évaluation initiale afin de confirmer l'éligibilité), attestant des éléments suivants : a. Participants atteints d'HTAP inscrits dans les cohortes 1 ou 2 : RVP ≥ 5 unités de Wood, PCWP ≤ 15 mmHg et mPAP > 20 mmHg. b. Participants atteints d’HAP-ILD inclus dans la cohorte 3 : RVP ≥ 3 unités de Wood, PCWP ≤ 15 mmHg et PAM > 20 mmHg (et le nombre de participants ayant une RVP allant jusqu’à 4 unités de Wood est plafonné à n = 5, les 5 participants restants devant présenter une RVP > 4 unités de Wood).
- 5. Les participants peuvent suivre un traitement de fond contre l'HTAP ou l'HTAP liée à une pneumopathie interstitielle : a. Les participants atteints d'HTAP doivent suivre un traitement de fond comprenant au moins deux traitements approuvés contre l'HTAP depuis au moins 90 jours avant la sélection et à une dose stable depuis au moins 30 jours avant le jour 1 : i. ERA, ii. PDE5i, iii. stimulateurs de la sGC, iv. prostacyclines par voie parentérale, inhalée et orale (y compris les prostanoïdes et les agonistes des récepteurs de la prostacycline). La stabilité des prostacyclines parentérales signifie une variation ne dépassant pas 15 % au cours des 30 jours précédant le début de la sélection. b. Les participants recevant du sotatercept (autorisé uniquement dans la cohorte 2) doivent avoir reçu une dose stable depuis au moins 6 mois avant le jour 1. c. Les participants de la cohorte 3 (ILD-PH) peuvent recevoir des doses de tréprostinil inhalé et/ou d’inhibiteurs de la PDE5 (depuis au moins 90 jours avant le dépistage et à une dose stable depuis au moins 30 jours avant le jour 1), mais pas d’autres médicaments pouvant être utilisés dans l’HTAP, tels que les ERA, les stimulateurs de la sGC, les prostacyclines administrées par voie entérale ou parentérale ou le sotatercept.
- 6. Les femmes en âge de procréer (telles que définies dans le protocole) doivent : a. Avoir obtenu deux résultats négatifs à des tests de grossesse, vérifiés par l'investigateur avant le début de l'administration du médicament à l'étude, et accepter de se soumettre à des tests de grossesse réguliers tout au long de l'étude, conformément au calendrier des évaluations (SOA). b. Si elles sont sexuellement actives, accepter d’utiliser une méthode contraceptive hautement efficace (telle que définie dans le protocole) sans interruption, pendant au moins 28 jours avant le début de l’administration du médicament à l’étude, pendant l’étude (y compris les interruptions de traitement et la période de prolongation à long terme), et pendant 4 semaines (28 jours) après l’arrêt du médicament à l’étude. c. S'abstenir d'allaiter un enfant ou de faire un don d'ovocytes pendant toute la durée de l'étude et pendant au moins 28 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
- 7. Les participants de sexe masculin doivent avoir subi une vasectomie avec azoospermie confirmée au moins 120 jours avant la sélection. Les hommes vasectomisés doivent également accepter d'utiliser une méthode contraceptive de barrière efficace pendant toute la durée de l'étude (y compris la période de prolongation à long terme) et pendant au moins 90 jours après la dernière administration du médicament à l'étude. Les participants de sexe masculin doivent suivre les recommandations en matière de contraception spécifiées dans le protocole.
- 8. Les participants doivent être capables de bien communiquer avec les chercheurs, de comprendre les procédures de l'étude décrites dans le protocole et d'accepter de mener l'étude à son terme conformément au protocole.
- 9. Il faut être capable d'avaler des comprimés.
Critères d'exclusion :
- 1. Diagnostic d'hypertension pulmonaire (groupes 2, 4 ou 5 de l'OMS)
- 19. Toute maladie coronarienne symptomatique actuelle (infarctus du myocarde, intervention coronarienne percutanée, pontage aorto-coronarien ou angine de poitrine au cours des 6 derniers mois (180 jours) précédant le début du dépistage).
- 20. Antécédents d'insuffisance cardiaque gauche ou droite aiguë décompensée au cours des 90 jours précédant le début de l'étude, selon l'évaluation de l'investigateur.
- 2. Diagnostic des sous-types suivants de HPAP du groupe 1 : HPAP associée au virus de l'immunodéficience humaine (VIH), HPAP associée à une hypertension portale, HPAP associée à la schistosomiase, ainsi que la maladie veino-occlusive pulmonaire et/ou l'hémangiomatose capillaire pulmonaire.
- 21. Une insuffisance mitrale ou aortique significative (≥ 2+ [ou > légère]), ou une sténose mitrale ou aortique supérieure à légère, telle que mise en évidence par l'échocardiographie de dépistage.
- 22. A commencé ou arrêté un traitement de soutien général contre l'hypertension pulmonaire (par exemple, oxygénothérapie, anticoagulants, digoxine) au cours des 30 jours précédant le début de la sélection.
- 23. Utilisation d'oxygène d'appoint à un débit supérieur à 10 litres par minute et SpO₂ inférieure à 90 % lors d'une oxygénothérapie standard.
- 24. A reçu des inotropes par voie intraveineuse (IV) (par exemple, dobutamine, dopamine, norépinéphrine, vasopressine) au cours des 30 jours précédant le début de la sélection.
- 25. Antécédents de septostomie auriculaire au cours des 180 jours précédant le début de la sélection.
- 26. Antécédents d'hypertension portale ou de maladie hépatique chronique, définie comme une insuffisance hépatique légère à sévère (classes A à C de Child-Pugh).
- 27. Apnée obstructive du sommeil sévère non traitée (définie par un indice d'apnée-hypoxie > 30).
- 10. Femmes enceintes ou allaitantes.
- 28. Fumeur quotidien de cannabis ou de tabac.
- 29. Consommation excessive d'alcool ou consommation de drogues illicites.
- 30. Groupe 3 de l'OMS en raison d'une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) sévère, d'une fibrose pulmonaire chronique associée à un emphysème (FPCE) ou d'un test de fonction pulmonaire (TFP) présentant une CVF < 50 %, un rapport VEMS/CVF < 65 % ou une DLCO < 25 % (corrigée en fonction du taux d'hémoglobine en g/dl).
- 3. Résultat positif au test sanguin de dépistage de l'antigène de surface du virus de l'hépatite B (HBsAg), des anticorps anti-virus de l'hépatite C (HCVAb) (à moins que les participants n'aient suivi un traitement contre le VHC et aient obtenu un résultat négatif à la réaction en chaîne par polymérase [PCR] de l'acide ribonucléique [ARN] du VHC) ou des anticorps anti-VIH.
- 31. Présence d'anomalies biologiques lors du dépistage : • Tests de la fonction hépatique : alanine transaminase (ALT) ou aspartate transaminase (AST) > 2 fois la limite supérieure de la normale [LSN] et bilirubine totale > 1,5 fois la LSN. • Clairance de la créatinine estimée < 60 ml/min • Hémoglobine < 9 g/dl pour la cohorte 1 et la cohorte 3 ; hémoglobine < 9 g/dl ou > 16 g/dl pour la cohorte 2 • Numération absolue des neutrophiles < 1 500/mm³ • Plaquettes < 100 000/μl • Numération des globules blancs (GB) < 4 000/mm³
- 32. Antécédents d’insuffisance rénale plus que grave, y compris tout épisode d’insuffisance rénale aiguë, avec ou sans antécédents de maladie rénale ayant nécessité une dialyse aiguë (par exemple, hémodialyse intermittente ou hémofiltration veino-veineuse continue).
- 33. Mise en place d'un programme d'exercices de réadaptation cardiopulmonaire dans les 90 jours précédant le début de l'étude ou mise en place prévue au cours de celle-ci (les participants dont l'état est stable et qui se trouvent en phase d'entretien d'un programme, et qui continueront ce programme pendant toute la durée de l'étude, sont éligibles).
- 34. Les participants qui prévoient de poursuivre ou de commencer, au cours de l'étude, un traitement par des médicaments qui sont des substrats sensibles du cytochrome (CYP) 2D6 présentant un index thérapeutique étroit, tels que la nortriptyline, la venlafaxine et l'amitriptyline, ou des substrats du CYP1A2 présentant un index thérapeutique étroit. Voir l'annexe 3 pour une liste plus exhaustive de ces médicaments.
- 35. Antécédents ou présence d'une insuffisance cardiaque, notamment, mais sans s'y limiter : • Facteurs de risque de torsades de pointes (par exemple, insuffisance cardiaque gauche, cardiomyopathie ou antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de mort cardiaque subite et inattendue à un jeune âge) • Syndrome sinusal, bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré, congestion pulmonaire, arythmie cardiaque symptomatique ou significative, ou autres anomalies de conduction cliniquement significatives, par exemple, bloc de branche gauche. • Cardiopathie ischémique, arythmies symptomatiques ou hypertension mal contrôlée. • Affections prédisposant à un allongement de l'intervalle QT, y compris une onde Q pathologique, ou prise concomitante de médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc (voir l'annexe 3 pour une liste d'exemples de ces médicaments).
- 36. Les participants qui prévoient de donner leur sang après avoir signé le formulaire de consentement pour l'étude et pendant les 28 jours suivant leur dernière prise du médicament à l'étude.
- 12. Hypertension artérielle systémique non contrôlée, se traduisant par une pression artérielle systolique (PAS) en position assise > 160 mm Hg ou une pression artérielle diastolique (PAD) en position assise > 100 mm Hg lors de la visite de sélection et de la visite initiale (jour 1) après une période de repos.
- Période de prolongation : 1. Le participant s'est retiré de la période principale de l'étude en raison d'un effet indésirable lié au médicament à l'étude,
- Période de prolongation : 2. Participante enceinte, allaitante ou ayant l'intention de concevoir un enfant pendant la période de prolongation à long terme.
- Période de prolongation : 3. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait présenter un risque pour le participant, entraver sa participation ou fausser les évaluations le concernant.
- 4. Les participants présentant une hypersensibilité connue au ROC-101 ou à l'un des composants de ses formulations.
- 5. Antécédents de cancer au cours des 5 dernières années, à l'exception des carcinomes basocellulaires, des carcinomes in situ du col de l'utérus ou d'un nombre ≤ 2 de carcinomes épidermoïdes de la peau ayant été entièrement excisés ou traités.
- 6. Antécédents de maladies cliniquement significatives (selon l'appréciation de l'investigateur) non liées à l'HTAP, qu'elles soient d'ordre cardiaque, endocrinien, hématologique, hépatique, immunitaire, métabolique, urologique, pulmonaire, neurologique, neuromusculaire, dermatologique, psychiatrique, rénal et/ou autres, susceptibles de limiter la participation à l'étude.
- 7. Participation à un autre essai clinique impliquant une intervention avec un autre médicament expérimental, un traitement approuvé à des fins expérimentales ou un dispositif expérimental au cours des 4 semaines précédant la visite initiale (sauf si cette participation s'inscrit dans la période de suivi d'une étude interventionnelle), ou, si la demi-vie du produit précédent est connue, au cours d'une période équivalente à 5 fois la demi-vie avant la visite initiale (jour 1), la période la plus longue étant retenue.
- 8. Une intervention chirurgicale majeure dans les 8 semaines précédant la visite initiale (jour 1) ou une intervention chirurgicale majeure prévue ou planifiée dans le cadre de l'étude principale. Les participants doivent s'être complètement remis de toute intervention chirurgicale antérieure avant la visite de présélection.
- 9. Antécédents de transplantation cardiaque ou cardio-pulmonaire, inscription sur une liste d'attente pour une transplantation cardiaque et/ou pulmonaire, ou antécédents de pneumonectomie.
- 11. Les hommes n'ayant pas subi de vasectomie, ceux qui envisagent de subir une intervention de restauration de la fertilité, ou ceux qui ont subi une vasectomie et qui ne souhaitent pas utiliser de contraception de barrière.
- 13. Tension artérielle systolique < 90 mm Hg lors de la visite de sélection ou de la visite initiale (jour 1).
- 14. Antécédents de constriction péricardique connue ou d'épanchement péricardique cliniquement significatif (supérieur à une quantité infime ou négligeable [c'est-à-dire ≥ 10 mm]) observé en diastole ou à la fois en systole et en diastole lors d'une échocardiographie antérieure et confirmé lors de l'échocardiographie de dépistage.
- 15. Contre-indication du RHC pendant l'étude, selon l'investigateur.
- 16. Accident vasculaire cérébral survenu dans les 3 mois (120 jours) suivant le début du dépistage.
- 17. Antécédents de cardiomyopathie restrictive, constrictive ou congestive.
- 18. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % sur une échocardiographie (ECHO) antérieure réalisée dans les 6 mois précédant le début de la période de sélection (et confirmée lors de l'échocardiographie de sélection) ou dysfonctionnement diastolique de grade 2 ou supérieur.
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