Étude ouverte multicentrique de phase 1 visant à évaluer la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique, la pharmacodynamique et l'activité antitumorale du NDI-219216 en monothérapie chez des patients atteints de tumeurs solides avancées avec ou sans instabilité microsatellitaire et/ou déficience du système de réparation des mésappariements.
Date de révision : 06/03/2026
26 participants
Homme Femme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 11/01/2026
Critères :
Critères d'inclusion :
- Le patient doit être âgé d'au moins 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé.
- Les femmes en âge de procréer acceptent d'utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces et d'éviter le don d'ovules pendant le traitement à l'étude et pendant les 3 mois suivant la dernière dose du médicament à l'étude. Une femme est considérée comme étant en âge de procréer, sauf si : a. elle a subi une hystérectomie, une ligature des trompes bilatérale ou une ovariectomie bilatérale ; b. elle est âgée de 60 ans ou plus et est aménorrhéique ; ou c. est âgée de moins de 60 ans et est aménorrhéique depuis ≥ 12 mois (y compris absence de règles irrégulières ou de saignements) en l'absence de tout médicament induisant un état ménopausique et présente des taux d'hormone folliculo-stimulante compris dans la fourchette postménopausique du laboratoire de l'établissement) ; d. subit une ablation ovarienne avec un agoniste de la gonadotrophine (GnRH) tel que la goséréline.
- Les hommes ayant une partenaire en âge de procréer acceptent d'utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces et d'éviter tout don de sperme pendant le traitement à l'étude et pendant les 3 mois suivant la dernière dose du médicament à l'étude. Un homme est considéré comme ayant le potentiel de procréer, sauf s'il a subi une vasectomie bilatérale avec aspermie documentée ou une orchidectomie bilatérale.
- Un consentement éclairé écrit, conforme aux directives fédérales, locales et institutionnelles, doit être obtenu auprès du patient avant toute procédure liée à l'étude (y compris le retrait de médicaments interdits, le cas échéant). Le document signé signifie l'acceptation et le respect des exigences et restrictions énoncées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans le présent protocole.
- Les patients doivent être capables de comprendre et de respecter les exigences du protocole et être disposés à se présenter à toutes les visites et évaluations prévues dans l'établissement de traitement.
- Score de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
- État pathologique comme suit : a. Partie A (augmentation de la dose) : présenter des tumeurs solides inopérables et/ou métastatiques (avec ou sans MSI-H/dMMR) réfractaires ou intolérantes au traitement standard précédent ou pour lesquelles il n'existe aucun traitement standard. b. Patients de remplacement de la partie A, partie B (optimisation de la dose) : présenter des tumeurs solides non résécables et/ou métastatiques (avec MSI-H/dMMR confirmé localement) réfractaires ou intolérantes au traitement SoC précédent ou pour lesquelles il n'existe aucun traitement SoC. c. Partie C (augmentation de la dose) C1 : Présentent des tumeurs solides non résécables et/ou métastatiques hébergeant MSI-H/dMMR qui ont épuisé les lignes de traitement SoC antérieures ou qui sont intolérantes au SoC dans le cadre d'un stade avancé. C2 : Présenter des tumeurs solides non résécables et/ou métastatiques hébergeant MSI-H/dMMR qui ont progressé ou ne tolèrent pas un inhibiteur WRN antérieur, et avoir épuisé les lignes de traitement SoC antérieures ou être intolérant au SoC dans le cadre d'un stade avancé. Remarque : lorsque MSI-H/dMMR est applicable, le patient doit avoir un statut MSI-H ou dMMR histopathologique, cytologique ou moléculaire précédemment confirmé localement et documenté.
- Présence d'une maladie mesurable selon les critères RECIST version 1.1, à l'exception de la partie A (augmentation de la dose)
- Espérance de vie ≥ 12 semaines
- Disponibilité de tissus tumoraux archivés fixés au formaldéhyde et inclus dans la paraffine (FFPE) pour une analyse rétrospective dans le(s) laboratoire(s) désigné(s) par le promoteur. a. Pour les patients ne disposant pas de tissus archivés, une biopsie de la lésion tumorale primaire ou métastatique doit être obtenue, à condition que cela soit médicalement possible. Des exceptions pour des raisons de sécurité du patient ou de risque inacceptable peuvent être envisagées après discussion documentée avec le promoteur.
- Fonctionnement adéquat de la moelle osseuse/hématologique, des organes cibles et du système cardiovasculaire, tel que défini par : a. Hémoglobine ≥ 9 g/dL en l'absence de transfusions de sang total ou de globules rouges (GR) dans les 14 jours suivant la première dose de NDI-219216 b. Numération absolue des neutrophiles ≥ 1 500 µL en l'absence de facteurs de stimulation des colonies dans les 14 jours suivant la première dose de NDI-219216 c. Numération plaquettaire ≥ 100 000 µL d. Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥ 50 mL/min, calculé à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault e. Bilirubine totale ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) ; < 3 × LSN en cas de maladie de Gilbert documentée f. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN ; ≤ 5 × LSN en présence de métastases hépatiques
- Résolution de tous les effets indésirables aigus (ou toxiques) des traitements antérieurs, de la radiothérapie ou des interventions chirurgicales à un grade ≤ 1 (grade ≤ 2 pour la fatigue, l'alopécie et la neuropathie périphérique).
- Test de grossesse sérique négatif (pour les femmes en âge de procréer) dans les 72 heures précédant la première dose du médicament à l'étude.
Critères d'exclusion :
- Un traitement préalable par un inhibiteur de l'hélicase WRN est autorisé, à l'exception de la cohorte C2 d'extension, dans laquelle les patients ont présenté une progression de la maladie ou n'ont pas toléré un inhibiteur de l'hélicase WRN préalable.
- Infections actives non contrôlées (par exemple, celles qui pourraient nécessiter des antibiotiques, des antiviraux et/ou des antifongiques systémiques) dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.
- Séropositif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) 1 ou 2, ou positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B ou l'anticorps anti-core, ou l'anticorps anti-virus de l'hépatite C (VHC). Les participants présentant un anticorps anti-VHC positif peuvent être éligibles si l'ARN du VHC est indétectable lors d'un test quantitatif de détection de l'ARN du VHC, après discussion avec le contrôleur médical. Les participants présentant des anticorps anti-VIH positifs sont éligibles s'ils suivent un traitement antirétroviral (TAR) efficace avec une charge virale < 400 copies/ml dans les 6 mois, à condition qu'il n'y ait pas d'interactions médicamenteuses entre le TAR et les médicaments de l'étude, et que le ou les médicaments du TAR ne soient pas connus pour prolonger l'intervalle QT.
- Dépendance ou abus d'alcool ou de drogues
- Patients atteints du syndrome WRN connu
- Grossesse, allaitement ou intention de tomber enceinte pendant l'étude
- Hypersensibilité ou intolérance connue aux ingrédients contenus dans la formulation du médicament à l'étude.
- Antécédents d'autres tumeurs malignes, à l'exception des suivantes : (1) carcinome basocellulaire ou spinocellulaire de la peau traité de manière adéquate ; (2) cancer de la prostate de bas grade ; (3) carcinome in situ traité de manière curative a) du col de l'utérus, b) de la prostate ou c) superficiel de la vessie ; ou (4) autre tumeur solide traitée de manière curative sans signe de maladie nécessitant un traitement immédiat.
- Incapacité ou refus d'avaler des comprimés
- Syndrome de malabsorption ou autre affection susceptible d'interférer avec l'absorption entérale
- Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude ou non rétablissement des effets d'une intervention chirurgicale majeure antérieure (la pose d'un cathéter central sans complication ou une ponction à l'aiguille fine ne sont pas considérées comme des interventions chirurgicales majeures)
- Métastases connues non contrôlées du système nerveux central (SNC) (progressives ou nécessitant des anticonvulsivants ou des corticostéroïdes pour le contrôle symptomatique) et/ou méningite carcinomateuse. REMARQUE : les patients présentant des métastases cérébrales asymptomatiques, y compris celles nouvellement diagnostiquées, qui ne sont pas considérées comme évoluant rapidement et qui ne nécessitent pas de traitement ou d'intervention immédiate, sont admis dans l'étude au cas par cas après discussion entre l'investigateur et le contrôleur médical. Pour ces patients, une nouvelle imagerie environ 4 semaines après la première détection et avant le C1D1 est nécessaire pour confirmer la lenteur de la progression.
- Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, notamment : a. Infarctus du myocarde/accident vasculaire cérébral ou angine instable dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude b. Symptômes d'insuffisance cardiaque congestive correspondant à la classe 3 ou 4 de la New York Heart Association selon l'évaluation clinique c. Antécédents d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives (par exemple, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes) d. Résultats cliniquement significatifs à l'ECG ou cardiopathie structurelle e. Hypertension non contrôlée (selon les normes de l'établissement) malgré 3 traitements antihypertenseurs concomitants f. Intervalle QT corrigé par la formule de Fridericia (QTcF) ≥ 480 ms, sur la base de la moyenne de trois lectures sur l'électrocardiogramme (ECG) de dépistage ou antécédents familiaux de syndrome du QT long g. Dose totale maximale de 300 mg/m2 d'anthracycline au cours de l'exposition antérieure et la dernière administration d'anthracycline ne doit pas avoir eu lieu dans les 12 mois précédant la première dose du médicament à l'étude
- État médical instable ou grave non contrôlé (par exemple, fonction cardiaque instable, état pulmonaire instable, diabète non contrôlé, événement thromboembolique au cours des 3 derniers mois) ou toute maladie médicale ou psychiatrique importante ou résultat de laboratoire anormal qui, selon l'avis de l'investigateur, augmenterait le risque pour le patient lié à sa participation à l'étude.
Lieux et contacts
Informations pratiques pour participer à cet essai.
Contacts
Sites des essais
Adresse
Centre Hospitalier Universitaire De Poitiers
86000 Poitiers France
Assistance Publique Hopitaux De Paris
75001 Paris France
Institut Paoli Calmettes
13001 Marseille France
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