ZENITH : étude mondiale de phase III, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo visant à évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi du zilebesiran en complément du traitement standard pour réduire les événements cardiovasculaires indésirables majeurs chez les patients adultes souffrant d'hypertension mal contrôlée et présentant soit une maladie cardiovasculaire avérée, soit un risque élevé de maladie cardiovasculaire
Date de révision : 31/03/2026
78 participants
Homme Femme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 11/03/2026
Critères :
Critères d'inclusion :
- 01. Âge au moment du consentement éclairé initial, comme suit : a. 18 ans ou plus pour les patients présentant une MCV avérée ; b. 55 ans ou plus pour les patients présentant un risque élevé de MCV.
- 02. Maladie cardiovasculaire avérée ou risque élevé de maladie cardiovasculaire : a. Maladie cardiovasculaire avérée, définie par la présence d’au moins un des éléments suivants : maladie coronarienne, maladie cérébrovasculaire, maladie artérielle périphérique OU b. Risque élevé de maladie cardiovasculaire, défini par la présence d’au moins deux des facteurs de risque cardiovasculaire suivants : i. Âge ≥ 70 ans au moment du consentement éclairé initial ii. DFG estimé < 60 ml/min/1,73 m² lors du dépistage iii. Rapport albumine/créatinine urinaire > 300 mg/g lors du dépistage iv. Fumeur actuel v. Fibrillation auriculaire sous traitement médical (par ex., anticoagulation ou contrôle de la fréquence cardiaque) vi. Antécédents documentés de calcification coronarienne (CAC) avec un score CAC le plus récent > 100 unités Agatston vii. NT-proBNP > 125 pg/mL (15 pmol/L) lors du dépistage viii. Présence d’un ou des deux éléments suivants (les événements multiples sont comptés comme un seul facteur de risque cardiovasculaire total) : • Diabète sucré de type 1 ou 2 • IMC ≥ 30 kg/m² ou ≥ 27 kg/m² si le patient est d’origine est-asiatique, sud-est-asiatique ou sud-asiatique (par exemple, chinois, japonais, coréen, indien, pakistanais, thaï)
- 03. Hypertension traitée par un traitement stable comprenant un diurétique thiazidique, de type thiazidique ou de l'anse, ainsi qu'au moins un autre antihypertenseur standard appartenant aux classes ci-dessous. Les associations médicamenteuses à dose fixe seront considérées comme plusieurs médicaments distincts en fonction de leurs composants individuels. On entend par « traitement stable » l'absence de modification de la prescription des antihypertenseurs ou des schémas posologiques au cours des 30 jours précédant la sélection et pendant la période de sélection. Les médicaments antihypertenseurs doivent être prescrits conformément aux recommandations des lignes directrices et/ou aux normes locales. Si cela est cliniquement approprié, à la discrétion de l'investigateur, les patients ne recevant pas de diurétique au moment de la visite de présélection peuvent se voir prescrire un diurétique thiazidique ou de type thiazidique avant la sélection ; les patients doivent maintenir ce nouveau traitement antihypertenseur pendant au moins 30 jours avant la sélection et pendant la période de sélection afin d'établir la stabilité, et doivent avoir l'intention de poursuivre ce traitement pendant toute la durée de l'étude. a. Inhibiteur de l'ECA ou ARA b. Inhibiteur calcique c. Bêtabloquant d. Antagoniste des récepteurs minéraux corticoïdes (MRA) e. Vasodilatateur (par ex., hydralazine, minoxidil, alpha-bloquant) f. Médicament antihypertenseur à action centrale (par ex., clonidine)
- 04. Tension artérielle systolique moyenne mesurée en position assise en cabinet ≥ 145 mmHg et < 180 mmHg pendant la période de sélection, et ≥ 140 mmHg et < 180 mmHg le jour 1 (avant la randomisation), les mesures ayant été effectuées à au moins 7 jours d'intervalle.
- 05. Le patient est capable de comprendre les exigences de l'étude, est disposé à s'y conformer et en mesure de le faire, et est en mesure de donner son consentement éclairé par écrit.
Critères d'exclusion :
- 01. Antécédents connus d'hypertension secondaire (notamment, mais sans s'y limiter, due à des antécédents connus d'hypertension rénovasculaire, d'aldostéronisme primaire, de phéochromocytome, de syndrome de Cushing ou de coarctation aortique). L'hypertension secondaire à une insuffisance rénale chronique ne constitue pas un critère d'exclusion.
- 10. Hémoglobine A1c (HbA1c) > 10 % au cours des 60 jours précédant le dépistage ou pendant la période de dépistage.
- 11. Perte de poids connue supérieure à 10 % au cours des 3 mois précédant le dépistage. Les patients recevant des médicaments susceptibles d'entraîner une perte de poids importante (par exemple, les agonistes du peptide-1 de type glucagon) doivent suivre un traitement à dose stable depuis au moins 3 mois avant le dépistage.
- 12. Hospitalisation pour insuffisance cardiaque au cours des 60 jours précédant le dépistage ou pendant la période de dépistage.
- 13. Antécédents d'événement cardiovasculaire cliniquement significatif (par exemple, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, intervention de revascularisation) au cours des 60 jours précédant le dépistage ou pendant la période de dépistage.
- 14. Antécédents connus d'une fraction d'éjection ventriculaire gauche < 40 % lors de la dernière échocardiographie ou d'un examen d'imagerie équivalent.
- 15. Sténose aortique sévère.
- 16. A subi une greffe d'un organe vital ou doit subir une greffe au cours de l'étude.
- 17. Antécédents médicaux connus ou signes de cirrhose hépatique.
- 18. Antécédents médicaux susceptibles de limiter la capacité de la personne à participer à l'étude pendant toute sa durée (par exemple, maladie respiratoire grave ; insuffisance cardiaque de classe IV selon la classification de la NYHA ; cancer ou signes de propagation au cours des cinq dernières années environ, à l'exception du cancer de la peau autre que le mélanome).
- 19. Si, pour quelque raison que ce soit, l'investigateur estime que le patient n'est probablement pas en mesure de suivre le protocole (par exemple, en cas d'intolérance aux injections sous-cutanées ou à l'un des excipients du médicament à l'étude) ou que le risque lié à un inhibiteur du SRA à long terme est susceptible d'être supérieur au bénéfice (par exemple, un patient présentant une sténose bilatérale des artères rénales qui a développé une insuffisance rénale à la suite d'un traitement par un inhibiteur du SRA).
- 02. Hypotension orthostatique symptomatique, définie comme une baisse d’au moins 20 mmHg de la pression artérielle systolique (PAS) ou d’au moins 10 mmHg de la pression artérielle diastolique (PAD) survenant dans les 1 à 3 minutes suivant le passage de la position assise à la position debout, mesurée en cabinet médical, et s’accompagnant de symptômes (par exemple, vertiges, faiblesse, sensation de tête légère ou syncope) lors du dépistage.
- 20. N'est pas disposée à se conformer aux exigences en matière de contraception pendant l'étude, telles que décrites à la section 5.10.1 du protocole.
- 21. La patiente est enceinte, envisage une grossesse ou allaite.
- 22. Antécédents connus de troubles liés à la consommation d’alcool ou d’autres substances, au cours des 12 mois précédant le dépistage, selon l’avis de l’investigateur
- 23. La tension artérielle ne peut pas être mesurée avec précision (par exemple, en raison des limites liées à la taille du brassard).
- 24. Placé en institution sur décision administrative ou judiciaire.
- 03. Présente l'un des paramètres biologiques suivants lors de la sélection : a. Alanine aminotransférase (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST) > 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN). b. Bilirubine sérique totale > 1,5 fois la LSN. Les patients présentant une bilirubine totale élevée secondaire à un syndrome de Gilbert documenté sont éligibles si la bilirubine totale est < 2 × LSN. c. Rapport international normalisé (INR) > 1,5 (les patients sous warfarine présentant un INR élevé seront autorisés). d. Potassium sérique > 4,8 mEq/L (la valeur la plus récente avant la randomisation sera utilisée pour l'éligibilité). e. DFG estimé < 30 ml/min/1,73 m² (le calcul sera basé sur l'équation de la CKD Epidemiology Collaboration [CKD-EPI])
- 04. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) en phase active. Les patients sous traitement antirétroviral qui sont cliniquement stables et qui, selon l'appréciation de l'investigateur, ont suivi leur traitement de manière rigoureuse pendant les 6 mois précédant le dépistage, sont éligibles à l'inclusion s'ils répondent à tous les critères d'inclusion et à aucun des critères d'exclusion.
- 05. A reçu un produit expérimental au cours des 30 derniers jours ou au cours des 5 dernières demi-vies, la période la plus longue étant retenue, avant l'administration de la première dose du médicament à l'étude. Tout produit ayant reçu l'autorisation (y compris pour une utilisation d'urgence) des autorités sanitaires locales ou régionales n'est pas considéré comme expérimental.
- 06. Prise actuelle d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine (ARA) et d'un inhibiteur de l'ECA (soit sous forme de traitements individuels, soit dans le cadre d'associations médicamenteuses telles que les associations inhibiteur de l'ECA/diurétique ou les inhibiteurs de l'ARN qui contiennent un ARA).
- 07. Utilisation d'un chélateur de potassium pour le traitement de l'hyperkaliémie au cours des trois mois précédant le dépistage et pendant la période de dépistage.
- 08. Prise actuelle, prise au cours des 6 mois précédant le dépistage et pendant la période de dépistage, ou intention de recevoir un agent thérapeutique ciblant l'AGT (homologué ou expérimental) au cours de l'étude. Remarque : les patients ayant participé à d'autres études cliniques sur le zilebesiran sont éligibles s'il est établi qu'ils n'ont pas reçu de zilebesiran et qu'ils ont achevé leur participation à l'étude.
- 09. Antécédents actuels ou passés connus d'intolérance grave à un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine (ARA) ou à un inhibiteur de l'ECA, autre que la toux (par exemple, œdème de Quincke, hyperkaliémie récurrente, lésion rénale aiguë récurrente), selon l'appréciation de l'investigateur.
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14033 Caen Cedex 9 France
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