Étude ouverte, multicentrique, de phase I, menée à l'échelle mondiale, portant sur l'augmentation progressive des doses et l'élargissement de la population, chez l'homme, évaluant l'INR731 en monothérapie ou en association avec l'ARPI chez des patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique
Date de révision : 18/08/2026
5 participants
Homme
A partir de 18 ans
Critères :
Critères d'inclusion :
- Un consentement éclairé signé doit être obtenu avant toute participation à l'étude.
- Les patients de sexe masculin (sexe attribué à la naissance) doivent être âgés d'au moins 18 ans.
- Indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2.
- Les patients doivent présenter un diagnostic d’adénocarcinome de la prostate confirmé par examen histologique et/ou cytologique. Les patients présentant une histologie mixte (neuroendocrine) sont éligibles à condition que la composante non adénocarcinomateuse soit minoritaire.
- Les patients doivent présenter un taux sérique ou plasmatique de testostérone correspondant à celui observé chez les hommes castrés (< 50 ng/dl ou < 1,7 nmol/L). Un traitement anti-androgénique (ADT) en cours (défini par une orchidectomie antérieure et/ou un traitement en cours par un analogue ou un antagoniste de la GnRH) est autorisé.
- Les patients doivent présenter un cancer de la prostate résistant à la castration et évolutif, attesté par au moins l’un des critères suivants, tel qu’évalué par l’investigateur : • La progression du taux sérique ou plasmatique de l’antigène prostatique spécifique (PSA) (progression biochimique) est définie comme une augmentation du PSA ≥ 25 % et supérieure à 2,0 ng/mL par rapport au nadir, confirmée par une progression observée à deux moments distincts espacés d’au moins trois semaines par rapport à une valeur de référence antérieure mesurée au moins une semaine auparavant. La valeur minimale de départ est de 1,0 ng/mL. • La progression des tissus mous est définie comme une augmentation ≥ 20 % de la somme des diamètres (SOD) (axe court pour les lésions ganglionnaires et axe long pour les lésions non ganglionnaires) de toutes les lésions cibles, sur la base de la plus petite SOD depuis le début du traitement, ou l’apparition d’une ou plusieurs nouvelles lésions • La progression radiographique osseuse est définie par la présence de lésions osseuses évaluables ou nouvelles, mise en évidence par scintigraphie osseuse selon les critères RECIST v1.1 modifiés par le PCWG3
- Au moins une lésion métastatique (selon l'évaluation radiologique locale réalisée par l'investigateur) visible sur la tomodensitométrie, l'IRM ou la scintigraphie osseuse de référence, réalisées quelques jours avant le jour C1D1.
- Les patients doivent disposer d'un échantillon tumoral approprié pouvant être envoyé,
- Les patients doivent avoir présenté une progression sous traitement standard dans le cadre d'une maladie métastatique, ou ne pas tolérer ce traitement, ou ne pas être éligibles à celui-ci, ou encore ne pas disposer d'un traitement standard efficace, selon l'appréciation de l'investigateur. Cette condition s'applique à chaque volet de l'étude énuméré ci-dessous, avec les exigences supplémentaires et les exceptions indiquées comme suit : • Augmentation progressive de la dose de SA (mCRPC post-SOC) • Extension du SA • Groupe 1 : mCRPC post-SOC • Groupe 2 : mCRPC post-SOC • Escalade de l’association • Bras B : INR731 en association avec l’enzalutamide : les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement antérieur par l’enzalutamide, quel que soit le contexte pathologique • Bras C : INR731 en association avec l’abiratérone : les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement antérieur par l’abiratérone, quel que soit le contexte pathologique • Extension de l’association, exception : mCRPC de 1er ligne • Doivent être naïfs de traitement dans le contexte du mCRPC (chimiothérapie antérieure et lutétium Lu 177 vipivotide tétraxétane autorisés uniquement dans le cadre d’un mHSPC) • Ne doit pas avoir reçu de traitement antérieur par l’enzalutamide, quel que soit le contexte pathologique
Critères d'exclusion :
- Les patients qui ne peuvent pas ou ne veulent pas avaler des médicaments par voie orale conformément au schéma posologique.
- Présence de métastases symptomatiques au niveau du SNC, de métastases au niveau du SNC nécessitant un traitement local ciblé sur le SNC (tel que la radiothérapie ou la chirurgie) ou d'une augmentation des doses de corticostéroïdes au cours des deux semaines précédant l'inclusion dans l'étude.
- Antécédents de crise épileptique, de perte de conscience ou d’accident ischémique transitoire au cours des 12 mois précédant le C1D1, ou toute affection susceptible de prédisposer à une crise épileptique (par exemple, accident vasculaire cérébral, malformation artérioveineuse cérébrale, traumatisme crânien, lésion cérébrale sous-jacente).
- Patients atteints de neuropathie périphérique = Grade 2.
- Toute infection grave non maîtrisée (aiguë ou chronique), notamment, mais sans s’y limiter, celles causées par des bactéries, des virus ou des champignons, confirmée par des signes cliniques, une imagerie et/ou des résultats de laboratoire positifs pertinents (par exemple, hémocultures, réaction en chaîne par polymérase (PCR) pour l’ADN/ARN, etc.). Remarque : les patients présentant une infection virale active par le virus de l’hépatite B (VHB) ou de l’hépatite C (VHC) ne doivent pas être exclus si la maladie est maîtrisée (c’est-à-dire un résultat positif à l’anti-HBc et négatif à l’AgHBs pour le VHB, et une charge virale indétectable par PCR en temps réel pour le VHC) sous traitement antiviral. Le dépistage du statut VHB ou VHC n’est pas nécessaire, sauf indication clinique ou si le patient présente des antécédents d’infection virale correspondante.
- Utilisation de tout vaccin vivant ou atténué contre des maladies infectieuses dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude
- Présence d’une toxicité de grade 2 due à un traitement anticancéreux antérieur, selon l’échelle CTCAE du National Cancer Institute (NCI), à l’exception de l’alopécie et de l’ototoxicité, qui sont exclues si elles sont de grade 3 selon l’échelle CTCAE. Les patients ayant reçu un traitement adéquat contre les éruptions cutanées ou bénéficiant d’un traitement substitutif pour des endocrinopathies ne doivent pas être exclus.
- Les patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure moins de 4 semaines avant l'administration de la première dose du traitement à l'étude ou qui ne se sont pas encore remis de cette intervention. La médiastinoscopie, la mise en place d'un dispositif d'accès veineux central et la pose d'une sonde d'alimentation ne sont pas considérées comme des interventions chirurgicales majeures.
- Toute affection médicale qui, de l’avis de l’investigateur, empêcherait le participant de prendre part à l’essai clinique pour des raisons liées à la sécurité, au respect des procédures de l’essai clinique ou à l’interprétation des résultats de l’essai.
- Traitement systémique chronique par stéroïdes (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) ou tout autre traitement immunosuppresseur au cours des 7 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. Les stéroïdes topiques, inhalés, nasaux et ophtalmiques sont autorisés, tout comme les corticostéroïdes à dose de substitution en cas d'insuffisance surrénale.
- Les patients prenant des médicaments interdits figurant dans le tableau 10-2 (section 10.5). • Autres traitements expérimentaux et antinéoplasiques
- Hypersensibilité connue à l'un des traitements à l'étude ou à l'un de ses excipients, ou encore à des médicaments appartenant à des classes thérapeutiques similaires.
- Patients sexuellement actifs refusant d'utiliser un préservatif lors des rapports sexuels pendant la prise du traitement à l'étude et jusqu'à la fin de la période suivant la dernière administration de l'INR731, soit 3 mois après la dernière administration d'enzalutamide, soit 3 semaines après la dernière administration d'abiratérone (la période la plus longue étant retenue). L’utilisation d’un préservatif est obligatoire pour tous les patients sexuellement actifs afin de les empêcher de procréer ET/OU d’éviter la transmission du traitement à l’étude à leur partenaire par le liquide séminal. De plus, les patients ne doivent pas faire de don de sperme pendant la période spécifiée ci-dessus. Si la réglementation locale est plus stricte que les exigences énumérées ci-dessus, c’est la réglementation locale qui s’applique. Les patients doivent informer leur(s) partenaire(s) féminine(s) des risques potentiels liés à l’INR731 et à tout traitement combiné de l’étude, ainsi que de l’obligation d’utiliser une méthode contraceptive hautement efficace.
- Insuffisance fonctionnelle d'un organe au moment du dépistage, définie comme suit : Fonction rénale : • Clairance de la créatinine (calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault ou mesurée) < 60 ml/min Fonction hépatique : • Alanine aminotransférase (ALT) > 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) • Aspartate aminotransférase (AST) > 3 fois la LSN • Bilirubine totale > 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert, qui sont exclus si la bilirubine totale est > 3,0 fois la LSN et la bilirubine directe > 1,5 fois la LSN Fonction médullaire • Nombre absolu de neutrophiles (NAN) < 1,5 × 10⁹/L • Numération plaquettaire < 100 × 10⁹/L (l’administration de facteurs de croissance ou de transfusions jusqu’à 2 semaines avant le début du traitement de l’étude ne peut pas être utilisée pour satisfaire au critère d’inclusion) • Hémoglobine < 9 g/dL (l’administration de facteurs de croissance ou de transfusions jusqu’à 2 semaines avant le début du traitement de l’étude ne peut pas être utilisée pour satisfaire au critère d’inclusion) Valeurs de laboratoire hors normes • Anomalie du magnésium, du calcium ou du phosphate selon les Critères communs de terminologie des événements indésirables (CTCAE) > grade 1 ; une supplémentation visant à satisfaire aux critères d’éligibilité est acceptable • Anomalie du potassium selon les CTCAE = grade 1 ; une supplémentation visant à satisfaire aux critères d’éligibilité est acceptable
- Altération de la fonction gastro-intestinale ou affection gastro-intestinale susceptible de modifier de manière significative l'absorption des médicaments à l'étude (par exemple, maladie ulcéreuse, syndrome de malabsorption). Les patients ayant subi une gastrectomie sont éligibles.
- Les patients présentant uniquement une récidive biochimique ou ceux chez lesquels aucune métastase n'est mise en évidence par imagerie (TDM/IRM, TDM/TEP au FDG ou scintigraphie osseuse) ne sont pas éligibles.
- Maladie cardiaque cliniquement significative et/ou non contrôlée, notamment une coronaropathie, une hypertension artérielle non contrôlée, une arythmie cliniquement significative et une insuffisance cardiaque congestive (classe NYHA = 2).
- Antécédents ou présence d’arythmies ventriculaires cliniquement significatives, de fibrillation auriculaire, de bradycardie au repos, d’anomalie de conduction, d’accident ischémique transitoire ou d’accident vasculaire cérébral, notamment : • Intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF) > 450 ms sur les ECG de dépistage (moyenne de trois ECG) • QTc non évaluable • Syndrome du QT long congénital • Antécédents connus d’allongement de l’intervalle QT ou d’arythmie de type « torsades de pointes » • Antécédents de syndrome du QT long familial ou antécédents familiaux connus de « torsades de pointes » • Infarctus aigu du myocarde ou angine de poitrine instable survenu moins de 3 mois avant l’inclusion dans l’étude • Arythmies cardiaques symptomatiques (par exemple, tachycardie ventriculaire soutenue et bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou troisième degré cliniquement significatif en l’absence de stimulateur cardiaque)
- Utilisation de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT, sauf s'il est possible d'en suspendre la prise pendant toute la durée de l'étude.
- Toute affection cancéreuse ou autre pathologie qui, de l’avis de l’investigateur, empêcherait le patient de participer à l’étude clinique pour des raisons liées à la sécurité, au respect des procédures de l’étude ou à l’interprétation des résultats de celle-ci.
- Tout agent approuvé ou expérimental / tout traitement anticancéreux systémique (par exemple, autre chimiothérapie concomitante, traitement expérimental, immunothérapie ou traitement biologique, y compris les anticorps monoclonaux) administré dans les 7 jours (ou 5 fois la demi-vie de ce traitement, la durée la plus longue étant retenue) précédant le jour C1D1 prévu. • Exception : les patients par ailleurs éligibles qui sont actuellement traités par des analogues de la GnRH dans le cadre d’un traitement de privation androgénique (TPA), conformément aux recommandations thérapeutiques locales et dont la tolérance est jugée acceptable par l’investigateur, sont admis sans qu’il soit nécessaire d’arrêter l’analogue de la GnRH avant l’administration de la première dose du traitement de l’étude. Le traitement par ADT est autorisé pendant la phase de sélection et pendant toute la durée de l’étude pour tous les patients
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