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Les menstruations sont le propre de rares mammifères : l’humain, quelques autres primates, certaines chauves-souris, et une ou deux espèces assez singulières comme la musaraigne-éléphant ou la souris épineuse. Quel est l’intérêt de ces menstruations sur le plan évolutif et par quels processus génétiques sont-elles régies ? Camille Berthelot souhaite apporter des réponses à ces questions. En 2019, elle a été lauréate d’un financement du Conseil européen de la recherche (ERC) pour un projet qui vise justement à étudier l’évolution de la menstruation chez les primates. Un sujet qui trouve sa genèse dans son histoire personnelle.

« Lorsque j’étais lycéenne, les découvertes sur l’ADN ancien faisaient l’actualité : le fait que l’on puisse remonter l’histoire des espèces sur le plan génétique m’a fasciné et a orienté les études de biologie que je souhaitais conduire. Après un master à l’École normale supérieure (ENS) de Lyon, j’ai rejoint l’ENS Paris pour préparer un doctorat sur la façon dont la structure des génomes s’est réorganisée au cours de l’évolution », raconte la chercheuse. En 2016, elle intègre l’Inserm pour poursuivre des travaux de génomique comparative et, très vite, elle s’intéresse aux menstruations : « À l’époque, une amie venait de recevoir un diagnostic d’endométriose. » Cette maladie qui peut être très douloureuse découlerait de l’implantation en dehors de la cavité utérine de cellules utérines présentes dans le sang des règles. « J’ai souhaité explorer ce que l’on savait sur cette maladie. Mais je me suis aperçue qu’il existait très peu de données en dehors des aspects purement cliniques. Plus largement, il m’est apparu que les connaissances sur les fonctions biologiques qui régissent le système reproductif féminin sont rares, en comparaison avec ce que l’on sait sur celui des hommes. Par exemple, les règles répondent à des mécanismes dont on ne sait finalement que peu de choses. »

Camille Berthelot décide alors de monter un projet pour appliquer son expertise en génomique comparative à ce nouveau champ d’investigation. À quelques mois d’intervalle, ce projet baptisé Evomens est lauréat d’un financement de l’ERC, puis retenu par l’institut Pasteur dans le cadre d’un appel à recrutements. « Avec ce financement de 1,2 million d’euros sur 5 ans, les deux post-doctorantes que j’ai recrutées et moi-même disposons de moyens suffisants pour conduire la partie expérimentale du projet, particulièrement onéreuse, qui passe par le prélèvement de tissu utérin chez des primates. Il va nous permettre d’accélérer le rythme des résultats. »

Après avoir récupéré des échantillons biologiques chez différentes espèces de primates, la chercheuse et son équipe conduisent un travail de génomique comparative : par une analyse génétique et l’exploitation informatique des données ainsi obtenues, elles recherchent les différences que présentent le génome et l’expression de celui-ci entre les espèces qui menstruent et celles qui ne le font pas.

Perfectionnement du développement fœtal

« Les menstruations dépendent d’un mécanisme lié à la progestérone, l’hormone dite de la grossesse. Notre hypothèse est qu’une modification de la réponse tissulaire à la progestérone serait impliquée dans leur apparition. Reste à en comprendre les mécanismes cellulaires. Pour les identifier, nous allons nous pencher sur les gènes qui sont modulés par le récepteur à la progestérone dans les différentes espèces étudiées. » 

Mais quel est l’intérêt évolutif de cette modification et des saignements cycliques qu’elle induit ? « Historiquement, on pensait que les règles étaient un programme de nettoyage de l’utérus, ce qui est évidemment faux. Aujourd’hui, on pense plutôt qu’elles n’ont pas d’intérêt direct : elles seraient uniquement la conséquence de l’avance que prend l’utérus sur une potentielle fécondation. En effet, le fœtus d’une espèce comme la nôtre est très énergivore. Pour mieux contrôler son implantation, et l’investissement en énergie de la part de la mère, des cellules de la muqueuse utérine se différencieraient en cellules placentaires durant la première partie du cycle. » En l’absence de fécondation, ces cellules seraient éliminées – ce qui se traduirait par la survenue des règles. « Chez les espèces sans menstruation, le placenta est moins volumineux et les interactions entre la muqueuse utérine et le tissu placentaire sont soumises à beaucoup moins de contrôle de la part des tissus maternels. »

Parallèlement, ce travail pourrait avoir des implications sur le plan médical : l’expression génétique au sein des cellules utérines présentes dans le sang des règles permettra peut-être d’identifier des voies biologiques qui sont activées différemment en cas d’endométriose, et qui pourraient favoriser leur implantation hors de la cavité utérine. « C’est un sujet qui intéresse encore peu d’équipes à travers le monde », un constat surprenant, quand on sait qu’une femme sur dix est concernée par l’endométriose. « Mais les choses ont évolué ces dernières années, essentiellement sous l’impulsion de chercheuses ! »

Note :

* Groupe Génomique fonctionnelle comparative (UA12), Inserm/Institut Pasteur, Paris

Qui êtes-vous ?

Ludivine Doridot : Je suis Ludivine Doridot, enseignante et chercheuse à l’université Paris Cité depuis 2017. Mes travaux de recherche se focalisent sur l’endométriose. Je m’intéresse aux éléments liés au système immunitaire et comment ça pourrait être impliqué dans la mise en place et l’évolution de la pathologie.

Daniel Vaiman : Je suis Daniel Vaiman, directeur de recherche à l’Inserm et mes travaux de recherche sont les thématiques liées aux pathologies de la reproduction chez l’humain, dont l’endométriose.

C’est quoi l'endométriose ?

Daniel Vaiman : C’est une pathologie qui a été découverte au niveau histologique vers les années 1920. Ce sont des lésions qui se trouvent en général dans la cavité abdominale et qui ressemblent au tissu utérin. Ce sont des petits morceaux d’utérus, qui se trouvent à l’extérieur de l’utérus. En général, les femmes ont des douleurs très fortes, souvent pendant la période des règles, parfois lors des rapports sexuels, lors de la miction, lorsqu’elles vont à la selle ou tout le temps. Le deuxième symptôme est l’infertilité. On estime que sur les cas d’infertilité féminine, la moitié est liée à l’endométriose.

Ludivine Doridot : On estime que 25 % des femmes atteintes n’ont pas de douleurs. Dans ce cas, la maladie est découverte dans le cadre d’un diagnostic pour l’infertilité.

Y a t-il d’autres conséquences que les douleurs physiques ?

Ludivine Doridot : Oui. Selon des estimations faites en Europe, les femmes atteintes d’endométriose auraient un coût de 10 000 euros par an par patiente liés aux soins, à l’absentéisme au travail, au manque de productivité… Il y a aussi des questionnaires pour évaluer la qualité de vie des patientes, qui prouvent que leur qualité de vie est 20 % moins élevée qu’une personne qui n’a aucune pathologie connue.

Daniel Vaiman : L'infertilité peut aussi avoir des causes psychologiques différentes de celles liées aux douleurs physiques. Les rapports sexuels sont douloureux. Ils sont donc moins fréquents et la probabilité de concevoir un enfant diminue, ce qui peut engendrer une autre forme de souffrance. Il y a également des femmes qui ont de l’endométriose tellement sévère qu’elles hésitent à manger puisqu’elles peuvent avoir des problèmes digestifs.

Quand est-ce que ça a été découvert ?

Daniel Vaiman : L'obstétricien américain John A. Sampson, qui a vécu au début du siècle, a décrit l’existence des lésions d’endométriose. C’est lui qui a donné le mot endométriose. L’article date de 1927. Je pense qu’il y a eu pendant très longtemps l’idée que le fait d’avoir des douleurs pendant les règles était normal. Ce qui a changé les choses, à mon sens, c’est l’établissement d’une échelle de douleur. Sur une échelle de 1 à 10, les femmes qui ont de l’endométriose disent qu’elles sont à 10. Ça correspond à une fracture osseuse, un accouchement sans péridurale ou une colique néphrétique. Je connais même des cas de jeunes femmes qui perdent connaissance.

Ludivine Doridot : En fait, les douleurs très fortes pendant les règles ont été décrites depuis l’Antiquité.

Daniel Vaiman : D’ailleurs, on estime que 10 % des femmes en sont atteintes, donc il n’y a aucune raison de penser que c’était différent à l’Antiquité. Durant la préhistoire, la vie des femmes était différente. Elles étaient enceintes très tôt et la grossesse met sous silence les douleurs liées à l’endométriose. La maladie n’avait pas le temps de se manifester.

Pourquoi a t-on du mal à diagnostiquer cette maladie ?

Ludivine Doridot : Ça prend du temps de former des soignants. Il y a encore des gens qui pensent qu’avoir mal pendant les règles c’est normal, ce qui n’est pas étonnant puisqu’il y a à peu près 70 % des femmes qui vont avoir des douleurs pendant les règles, mais pas des douleurs extrêmes. Il y a un problème de prise de conscience au niveau des familles et des médecins puisqu’on propose la pilule avant même de faire de l’imagerie. C’est la première ligne de traitement qui permet dans 60 % des cas de diminuer les douleurs.

Daniel Vaiman : Il y a à peu près 40 % de l’endométriose qu’on appelle ovarienne. Ce sont des lésions qui se mettent sur l’ovaire. Quand on veut l’enlever, on va couper dans l’ovaire et diminuer la réserve ovarienne, c’est-à-dire le nombre de follicules disponibles pour la fertilité. La réserve ovarienne chez la femme diminue progressivement, puis à 35 en moyenne il y a une chute très brutale. Après la ménopause, les douleurs disparaissent. C’est une maladie considérée pour certains médecins comme bénigne car elle peut provoquer des douleurs intenses mais elle n’est pas mortelle.

Ludivine Doridot : Ce qui a des conséquences aussi sur les traitements parce que pour une maladie bénigne, on n’acceptera jamais des traitements qui ont des effets secondaires potentiellement importants. Du coup, ça limite beaucoup la recherche sur les nouveaux traitements puisqu’on considère qu’on peut vivre avec. Aussi, la recherche avance lentement car on manque en général de moyens pour financer des choses. Je viens d’en obtenir un conséquent donc je vais pouvoir avancer plus vite.

Daniel Vaiman : Finalement, c’est une maladie complexe mais la thérapie l’est aussi. Le parcours de santé est extrêmement complexe.

Ludivine Doridot : En fait, on sait que c’est une maladie complexe parce que s’il y avait eu un gène majeur, on l’aurait trouvé. On sait qu’il y a une grande hétérogénéité, des sous-groupes de patientes.

Est-ce qu’on peut en guérir ?

Ludivine Doridot : Actuellement, la chirurgie est le seul traitement curatif potentiel.

Daniel Vaiman : Effectivement, quand il y a une endométriose ovarienne, c’est relativement facile à repérer et à enlever, mais ça a des conséquences sur la fertilité. Il y a également l’endométriose profonde, au niveau du péritoine, au-delà de 1,5 centimètre de profondeur. Dans ces cas-là, les lésions sont bien visibles et la chirurgie peut être très efficace. Tous les organes sont ramassés, tirés comme des élastiques qui ramassent tout vers le centre. Si par contre il y a de l’endométriose superficielle, ça peut être très douloureux. Ce sont des lésions beaucoup moins profondes, qui peuvent être dispersées, et là le chirurgien doit être extrêmement pointilleux pour ne rien oublier.

Ludivine Doridot : Il y a des liens fibreux entre les organes, qui ont tendance à les bloquer dans leurs mouvements. Du coup, ils sont figés et ça peut engendrer des problèmes digestifs aussi, créer des occlusions intestinales. Il y a un effort énorme pour que les chirurgies soient faites par des médecins de différentes spécialités car effectivement ça peut toucher le système urinaire, le système digestif… Il ne faut pas que ce soit uniquement le gynécologue qui soit là pour enlever, ça ne touche pas que la sphère gynécologique. 

Sur quoi travaillez-vous ?

Ludivine Doridot : J’ai commencé à travailler sur des modèles murins à qui on tente de donner de l’endométriose, ce qui n’arrive pas naturellement chez les souris. L’objectif est de trouver des traitements car le seul traitement pour l’instant est contraceptif, la pilule, donc c’est difficile de dire ça à des femmes qui veulent avoir des enfants. Le deuxième aspect qui m’intéresse ce sont les conséquences de l’endométriose sur la grossesse. On sait que les femmes atteintes vont avoir un risque plus important de faire des fausses-couches, deux fois plus de probabilité, et un plus petit poids de naissance pour l’enfant. J’essaie de comprendre pourquoi. Je me demande comment l’endométriose peut altérer le système immunitaire et au contraire comment le système immunitaire peut influencer l’évolution de l’endométriose. Je cherche à obtenir une autorisation éthique pour récupérer le sang menstruel de patientes avec et sans endométriose. En parallèle, j’essaie de mettre au point ces conditions de culture pour concevoir des modèles 3D, pour comprendre combien il faut mettre de cellules immunes, etc. C’est de la mise au point pour qu’après avoir obtenu les échantillons humains, on puisse commencer rapidement à pouvoir construire nos modèles sur lesquels on pourra tester de nouvelles thérapies. J’ai trois objectifs sur ce projet. Le premier, c'est d'essayer d’avoir des marqueurs diagnostics. Le diagnostic est faisable aujourd’hui, mais l’imagerie a un coût assez important. Il y a peu d'experts capables d’analyser l’ensemble des patientes potentiellement atteintes. Quelque chose qui manque ça serait potentiellement des marqueurs biologiques. Faire une prise de sang ça a été essayé et rien n’a été trouvé, donc mon hypothèse c’est de chercher dans le sang menstruel parce qu’il y a un lien plus proche avec la physiopathologie de la maladie. On pourrait trouver des marqueurs plus pertinents. Le deuxième, c’est de trouver des modèles thérapeutiques avec les modèles 3D. Le troisième, c’est que si on trouve des marqueurs, est-ce qu’ils permettraient de suivre la pathologie ? Si on voit des marqueurs qui augmentent au fur et à mesure, est-ce que ça veut dire que la maladie est en train d’empirer et est-ce qu’après une chirurgie on peut voir l’amélioration et surveiller s’il n’y a pas une occurrence ?

Daniel Vaiman : Pour ma part, je travaille sur la génétique de l’endométriose. On essaie d’identifier les gènes qui sont impliqués dans cette maladie et donc la probabilité d’avoir cette pathologie. Le problème c’est qu’on trouve des choses, mais que vu la taille des groupes de personnes qu’on utilise, les effets de ce qu’on trouve sont très limités. Selon les derniers articles, ils ont trouvé 43 gènes qui sont associés à l’endométriose, parfois associés à d’autres types de douleurs ou mécanismes immunitaires, comme la migraine. Dans le dernier article qui vient de sortir, ils ont fait un classement par rapport au stade car il y a quatre stades de l’endométriose, comme pour le cancer. Il y a des gènes qui sont plus associés aux cas graves, niveau 3-4. L’héritabilité de l’endométriose est autour de 50 %. Une mère transmet la moitié de ses chromosomes à sa fille, mais il y a environ 25 % de chance qu’elle transmette la maladie à sa fille.

Ludivine Doridot : Trouver des marqueurs génétiques ça peut avoir un intérêt du côté diagnostic, mais nous en tant que chercheurs, on va essayer de comprendre pourquoi tel variant aurait un rôle dans l’établissement de la pathologie et ça peut donner de nouvelles pistes pathologiques. On a déjà trouvé des variants d’un gène de l’endométriose.

Avez-vous trouvé quelque chose ?

Daniel Vaiman : J’ai participé à la publication d’une des premières études d’expression des gènes entre la lésion de l’endométriose versus l’utérus. Ce papier décrit ce que fait la pathologie, pour comprendre les gènes dérégulés, etc. Les résultats majeurs que j’ai obtenu c’est plus de donner des bases de données qui servent à toute la communauté scientifique.

Ludivine Doridot : Avec mon équipe, on a étudié les hormones thyroïdiennes et comment ça pouvait influencer la croissance des lésions. On a travaillé sur plusieurs modèles murins, pour lesquels il y avait à la fois des anomalies thyroïdiennes et de l’endométriose. Ce que j’ai apporté dans cette étude c’est de voir si ça se traduisait par des choses chez les patientes. On a montré que pour les femmes qui avaient une anomalie thyroïdienne, leurs douleurs liées à l’endométriose étaient plus sévères. La question que je me suis posée c’est de savoir si c’était parce qu’elle avait la maladie ou si c’est parce qu’elles étaient traitées pour leur maladie et comment le traitement pour les anomalies thyroïdiennes pouvait influencer le phénotype de l’endométriose, l'intensité des douleurs, etc.

Daniel Vaiman : Je voulais aussi ajouter qu’il y a un clinicien, Khaled Pocate, qui s’est interrogé sur l’infertilité. On avait eu des interrogations sur l’utérus, en se demandant s’il est différent ou non pour une femme atteinte d’endométriose. C’est le cas, notamment parce que certaines molécules pro-inflammatoires sont surexprimées. Par ailleurs, il s’est intéressé à un autre composant de l’infertilité féminine qui est le follicule ovarien. Il s’est posé une question très intéressante : est-ce que le follicule des patientes qui ont de l’endométriose sont différents de celles qui n’en ont pas ? Dans le cas de l’endométriose, il n’y a pas que l’utérus qui est problématique mais aussi les ovocytes sont dans un environnement défavorable à la fécondation.

Quel est votre point de vue sur l’évolution de la recherche sur l'endométriose ?

Ludivine Doridot : Le fait d’avoir mis ce sujet dans le débat public ça a permis la création de la Fondation pour la recherche sur l’endométriose. Il y a aussi des associations de patientes ont œuvré pour que ça soit connu et plus c’est connu, plus il peut y avoir une prise de conscience du public. Il faut dire que les pathologies qui ne touchent que les femmes sont sous-financées et le fait que ça soit reconnu par le grand public a changé les pratiques médicales et a participé à augmenter le financement pour la recherche. Durant un podcast, on m’a demandé si étudier l’endométriose allait améliorer la prise en charge d’autres pathologies gynécologiques. J’ai dit oui parce que pour comprendre la physiopathologie il faut comprendre la physiologie. Donc on fait beaucoup de choses pour comprendre ce qu’il se passe naturellement et comprendre toutes les anomalies.

Daniel Vaiman : Complètement ! Pour moi, en tant que généticien, la pathologie est un outil pour comprendre la physiologie. Ce qui "déconne" permet de comprendre ce qui va bien.

Ludivine Doridot : Le fait que l’endométriose soit arrivée dans le débat public ça va être bénéfique pour toutes les pathologies gynécologiques. Ça va dans la thématique de l’égalité en terme de santé. C’est en train de changer et c’est prometteur !

Est-ce qu'il y a une histoire qui vous a touché ?

Daniel Vaiman : Il y a une copine de ma fille aînée qui a de l’endométriose et qui s’évanouit en classe. On n’est pas conscient de ce que c’est une douleur à ce niveau-là, c’est de la torture, au point de perdre connaissance. Avoir mal tout le temps, ce n'est pas une vie. Je me sens impuissant mais solidaire. Je suis sensible à l’idée que des gens souffrent et à l’Inserm par exemple on a une culture de rendre service à la société.

L'endométriose, qu'est-ce que c'est ?

2 millions de personnes sont atteintes d'endométriose, soit 1 personne sur 10.

L’endométriose est une maladie gynécologique inflammatoire chronique qui touche 1 femme sur 10. Elle se définit par la présence, hors de la cavité utérine, de tissu semblable à celui de la muqueuse de l’utérus, appelée endomètre. Elle peut provoquer des douleurs intenses, qui engendrent de la fatigue, des symptômes de dépression ou d’anxiété. Elle est aussi la première cause d’infertilité en France.

Endofrance est la première association de lutte contre l’endométriose créée en France en 2001. Elle est agréée par le ministère de la Santé et de la Prévention depuis 2018.

Une accélération des actions de recherche

Le Plan interministériel 2023-2027 pour l’égalité entre les femmes et les hommes, présenté le 7 mars 2023 par la Première ministre Élisabeth Borne, annonce l'accélération des actions de recherche contre l’endométriose. A cette occasion, la ministre de l’Enseignement supérieur et de la Recherche, Sylvie Retailleau, a rencontré des chercheuses et chercheurs investis dans la lutte contre l’endométriose, à l’Institut Cochin.

• voir le tweet de Sylvie Retailleau

Dans le cadre de la stratégie nationale de lutte contre l’endométriose, l’Inserm et l’Institut Cochin portent le programme de recherche "Santé des femmes, santé des couples".

PEPR "Santé des femmes, santé des couples"

Ce programme de recherche confié à l’Inserm a pour objectif de développer les connaissances sur l’endométriose, la fertilité, les traitements antiépileptiques et l’assistance médicale à la procréation (AMP). Il s’agit notamment d’évaluer la fréquence, les facteurs de risque et les conséquences de l’endométriose. Il est financé par l’État à travers France 2030 à hauteur de 25 millions d’euros.

Stratégie nationale de lutte contre l’endométriose

Le Président de la République a lancé en février 2022 la 1^èrestratégie nationale de lutte contre l’endométriose. Elle vise à améliorer la prise en charge des patientes, renforcer massivement les moyens dédiés à la recherche sur l’endométriose ou encore à mieux accompagner les femmes qui en sont atteintes au travail.

Témoignages de chercheurs

Qu'en pensent les chercheurs ?

• Lire l'interview de Ludivine Doridot et Daniel Vaiman

Ludivine Doridot est enseignante-chercheuse à l'Institut Cochin, Université Paris Cité. Daniel Vaiman est directeur de recherche à l'Inserm. Leurs travaux de recherche portent sur l'endométriose.

• Espace d'information dédié à l'endométriose
• En savoir plus sur l'endométriose par le ministère de la Santé
• Les recherches de l'Inserm sur l'endométriose

Ces médicaments sont utilisés, seuls ou en combinaison avec des estrogènes, dans certaines affections gynécologiques telles que l’endométriose et les troubles menstruels, ou bien comme contraceptifs. Cette réévaluation de la balance bénéfice/risque de ces médicaments, initiée à la demande de l’ANSM au niveau européen, fait suite à la confirmation du risque de méningiome par deux études épidémiologiques conduites en France.

• Etude épidémiologique (avril 2021) - Utilisation prolongée de l’acétate de chlormadinone et risque de méningiome intracrânien 
• Etude épidémiologique (avril 2021) - Utilisation prolongée de l’acétate de nomégestrol et risque de méningiome intracrânien

Si le PRAC propose de nouvelles mesures de réduction du risque de méningiome, l’ANSM a toutefois fait part de sa réserve lors du vote des conclusions : l’avis rendu est en effet moins protecteur que ne le sont les recommandations actuelles établies en janvier 2021 en France.



Afin de garantir la sécurité des femmes utilisant ces médicaments, les recommandations de janvier 2021, relatives aux indications, à la surveillance par imagerie cérébrale et à leur information, restent en vigueur en France.



Le PRAC recommande dans son avis de juillet 2022 l’utilisation de la chlormadinone (5 et 10 mg) et du nomégestrol (5 mg) en dernière ligne de traitement, lorsque les alternatives thérapeutiques ne sont pas considérées comme appropriées et à la dose et durée d’utilisation les plus faibles possibles. Les combinaisons estroprogestatives à base de nomégestrol et chlormadinone (faiblement dosées), utilisées dans la contraception, sont par ailleurs contre-indiquées en cas d’existence ou d’antécédents de méningiome.



L’ANSM a exprimé sa réserve sur ces conclusions, et considère depuis janvier 2021, que la balance bénéfice risque de l’acétate de nomégestrol (Lutényl et génériques) et l’acétate de chlormadinone (Lutéran et génériques) est négatif dans un certain nombre d’indications (ménopause, cycle artificiel en association avec un estrogène, irrégularités du cycle, syndrome prémenstruel, mastodynies non sévères, contraception), au regard d’un risque rare mais grave, de données sur le bénéfice clinique anciennes, limitées et de la présence d’alternatives thérapeutiques disponibles.  



En complément de ces restrictions d’utilisation, un suivi par imagerie cérébrale pour prévenir le risque de méningiome est obligatoire, quel que soit l’âge de la patiente et depuis juillet 2021, un document d’information et une attestation annuelle d’information ont été mis en place.



Ces recommandations ont été élaborées sur avis d’un comité d’experts composé de médecins et d’acteurs associatifs, missionné pour conduire une réflexion globale sur l’évolution des conditions d’utilisation de ces médicaments au regard du risque de méningiome.



Les recommandations du PRAC seront examinées par le Comité des médicaments à usage humain (CHMP) dont l’avis sera ensuite transmis à la commission européenne pour décision d’ici l’automne.