IMMUNONET – Étude multicentrique de phase II, ouverte, de validation de principe, visant à évaluer l'activité clinique et biologique de l'anti-nétrine-1 (NP137) en tant que traitement d'appoint chez des patients atteints de tumeurs solides avancées ou métastatiques traités par des immunothérapies standard
Date de révision : 23/09/2026
Homme Femme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 15/12/2022
Critères :
Critères d'inclusion :
- I1. Patients, hommes ou femmes, âgés d’au moins 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé.
- I10. Présenter une fonction cardiovasculaire adéquate : • QTcF < 470 ms • Tension artérielle au repos : systolique < 160 mmHg et diastolique < 100 mmHg
- I11. Justifier d’une fonction organique adéquate, telle que définie dans le tableau ci-dessous ; tous les examens de dépistage en laboratoire doivent être réalisés dans les 7 jours précédant le C1D1
- I12. Les femmes en âge de procréer doivent présenter un test de grossesse urinaire négatif lors du dépistage (réalisé dans les 72 heures précédant le jour C1D1) et doivent accepter d’utiliser deux méthodes contraceptives efficaces à compter du début de la période de traitement et de la date du test de grossesse négatif, et ce jusqu’à 6 mois après la fin de leur traitement. Les méthodes contraceptives efficaces sont répertoriées à l’annexe 4.
- I13. Les hommes fertiles doivent utiliser une méthode contraceptive hautement efficace pendant la période de traitement et pendant les 3 mois suivant la dernière dose des traitements à l'étude.
- I14. Le patient doit être capable et disposé à se conformer aux visites et aux procédures prévues par le protocole de l'étude.
- I15. Le patient doit prendre connaissance du formulaire écrit de consentement éclairé volontaire, le signer et y apposer la date lors de la consultation de sélection, avant toute intervention spécifique au protocole.
- I16. Les patients doivent être couverts par une assurance maladie.
- I2. Patients présentant des tumeurs solides localement avancées ou métastatiques, de tout type histologique, confirmées par examen histologique
- I3. Les patients traités par un traitement standard anti-PD-1/PD-L1 (par exemple, le pembrolizumab, l’atezolizumab, ou tout autre traitement standard anti-PD-1/PD-L1 qui serait approuvé et pris en charge en France au cours de cet essai, selon une posologie trimestrielle ou semestrielle, soit en monothérapie, soit en association avec des chimiothérapies, conformément à leur notice d’utilisation approuvée. Une liste positive des types de tumeurs solides éligibles, ainsi que le traitement standard anti-PD-1/PD-L1 associé approuvé pour chaque indication, figure à l’annexe 7. Pour toute pathologie ne figurant pas dans cette annexe mais pour laquelle un traitement anti-PD-1/PD-L1 vient d’obtenir une autorisation de mise sur le marché et est désormais remboursé en France, veuillez vous reporter à la section 0 du présent protocole), et répondre aux critères suivants : - I3a. Cohorte 1 : Patient présentant une stabilisation de la maladie (SD) définie selon les critères RECIST 1.1 après au moins 12 semaines de traitement anti-PD-1/PD-L1. La première constatation de SD doit être confirmée par une deuxième évaluation, effectuée au moins 4 semaines après la date de la première SD documentée. La stabilisation de la maladie doit constituer la meilleure réponse observée depuis le début du traitement standard anti-PD-1/PD-L1 ou de la phase d’induction. - I3b. Cohorte 2 : Patient présentant une progression de la maladie (PD) définie selon les critères RECIST 1.1 ou une stabilisation de la maladie (SD) de courte durée, c’est-à-dire < 6 mois, comme meilleure réponse sous traitement anti-PD-1/PD-L1. - I3c. Cohorte 3 : Patients présentant une progression de la maladie (PD) définie selon les critères RECIST 1.1 sous traitement anti-PD-1/PD-L1 après une réponse objective initiale (RC ou RP) ou un bénéfice à long terme, c’est-à-dire une SD d’au moins 6 mois selon les critères RECIST V1.1. Remarque 1 : pour les patients traités par un anti-PD-1/ PD-L1 précédemment associés à d’autres agents anticancéreux de tout type (y compris, mais sans s’y limiter, la chimiothérapie, d’autres immunothérapies, des agents biologiques ou ciblés) ces agents doivent être arrêtés 2 semaines ou 5* t½ avant le jour C1D1, la durée la plus courte étant retenue, tandis que le traitement anti-PD-1 ou anti-PD-L1 est poursuivi conformément à l’autorisation de mise sur le marché. - Remarque 2 : Les patients peuvent avoir reçu une ligne de chimiothérapie ou tout autre agent anticancéreux standard après une progression de la maladie sous traitement anti-PD-1/PD-L1, mais la récidive ou la progression sous anti-PD-1/anti-PD-L1 doit avoir été documentée ≤ 12 mois avant l’inclusion. La chimiothérapie intercurrente ou tout autre agent standard intercurrent doit être interrompu 2 semaines ou 5* t½, la durée la plus courte étant retenue, avant le jour C1D1. Ces patients seront alors recrutés dans l’une des cohortes réfractaires et pourront reprendre immédiatement un traitement anti-PD-1/PD-L1 en association avec le NP137 dès leur inclusion.
- I4. Cohortes réfractaires : Pour être éligibles dans ces cohortes, les patients doivent répondre à tous les critères suivants : Preuve d’un bénéfice clinique selon l’évaluation de l’investigateur. L’évaluation du bénéfice clinique doit être mise en balance avec un jugement clinique visant à déterminer si l’état du patient se détériore et s’il est peu probable qu’il tire un quelconque bénéfice de la poursuite du traitement par ICI. Absence de symptômes et de signes (y compris les résultats de laboratoire, tels qu’une hypercalcémie nouvelle ou s’aggravant) indiquant une progression incontestable de la maladie, Absence de baisse de l’indice de performance ECOG pouvant être attribuée à la progression de la maladie, Absence de progression tumorale au niveau de sites anatomiques critiques (par exemple, atteinte leptoméningée) ne pouvant être prise en charge par les interventions médicales autorisées par le protocole. Absence d’effet indésirable cliniquement significatif en cours lié à l’ICI.
- I5. Patient présentant au moins une lésion mesurable et évaluable selon les critères RECIST V1.1, telle qu’évaluée lors de l’examen centralisé des images avant le jour C1D1. Les lésions tumorales situées dans une zone précédemment irradiée ou dans une zone ayant fait l’objet d’un autre traitement loco-régional ne peuvent être considérées comme mesurables/évaluables, sauf si une progression de la lésion a été documentée.
- I6. Disponibilité d'un échantillon tumoral représentatif conservé dans un bloc fixé au formol et inclus dans la paraffine (FFPE) (tumeur primaire ou métastase) ou d'une biopsie par forage ou excision récemment réalisée sur une lésion tumorale, accompagnée d'un rapport pathologique correspondant.
- I7. Présence d’au moins une lésion tumorale d’un diamètre ≥ 10 mm (≥ 20 mm dans le cas d’une lésion unique pouvant faire l’objet d’une biopsie et correspondant à une lésion cible selon les critères RECISIT 1.1), visible à l’imagerie médicale et accessible à un prélèvement percutané reproductible permettant une biopsie à l’aiguille de gros calibre sans risque inacceptable de complications significatives liées à l’intervention, et permettant le prélèvement de 4 échantillons à l’aide d’une aiguille de calibre 16 ou supérieur. Remarque : les lésions devant faire l’objet d’une biopsie ne doivent pas être sélectionnées comme lésions cibles RECIST, sauf s’il n’existe aucune autre lésion appropriée pour une biopsie. Si une lésion cible RECIST est utilisée pour la biopsie, son diamètre maximal doit être ≥ 2 cm. Les lésions osseuses ne constituent pas des lésions appropriées pour les biopsies. Les lésions ostéolytiques associées à une atteinte des tissus mous ne peuvent pas faire l’objet d’une biopsie.
- I8. Espérance de vie ≥ 3 mois.
- I9. Indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
Critères d'exclusion :
- E1. Patients pouvant bénéficier d'un traitement curatif
- E10. Patients atteints du VIH ou d’une hépatite B ou C active. Remarques : hépatite B active, c’est-à-dire chronique ou aiguë ; définie par un résultat positif au test de dépistage de l’antigène de surface de l’hépatite B [HBsAg] lors du dépistage préalable au jour C1D1. Les patients ayant eu une infection par le virus de l’hépatite B (VHB) ou présentant une infection par le VHB guérie (définie par la présence d’anticorps anti-core de l’hépatite B [anti-HBc] et l’absence d’HBsAg) sont éligibles. Un test de détection de l’ADN du VHB doit être réalisé chez ces patients avant le jour C1D1. Les patients présentant un test anti-HBc positif doivent avoir un test de détection de l’ADN du VHB négatif lors du dépistage. Hépatite C active, c’est-à-dire que les patients positifs aux anticorps anti-virus de l’hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si le test PCR de détection de l’ARN du VHC est négatif lors du dépistage.
- E11. Patients atteints de tuberculose active.
- E12. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou de greffe d’organe solide pour une autre tumeur maligne.
- E13. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumopathie non infectieuse/maladie pulmonaire interstitielle ayant nécessité un traitement par corticoïdes ou présence actuelle d’une pneumopathie/maladie pulmonaire interstitielle, de pneumopathie d’origine médicamenteuse, de pneumonie organisatrice (c’est-à-dire bronchiolite oblitérante, pneumonie organisatrice cryptogénique), ou signe de pneumopathie en phase active mis en évidence lors d’un scanner thoracique de dépistage.
- E14. Présenter une infection active nécessitant un traitement systémique.
- E15. Femmes enceintes ou allaitantes. Une patiente WOCBP dont le test de grossesse urinaire s'est révélé positif (par exemple, dans les 72 heures) avant le début du traitement. Si le test urinaire est positif ou s'il n'est pas possible de confirmer qu'il est négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.
- E16. Patients placés sous un régime de protection juridique : mesures de protection judiciaire, curatelle ou tutelle.
- E2. Pour les cohortes réfractaires : patients éligibles à un traitement standard dont l'efficacité a été démontrée pour ce type de tumeur, ou à d'autres options thérapeutiques (approuvées ou expérimentales) dont l'efficacité clinique a été démontrée.
- E3. Pour les patients sous chimiothérapie, immunothérapie, traitement biologique, traitement ciblé ou tout autre type de traitement, ainsi que sous traitement standard aPD-1/aPD-L1 avant leur inclusion : persistance d’une toxicité de grade ≥ 2 selon les critères CTCAE due à un traitement combiné antérieur (à l’exception de l’alopécie, tous grades confondus, et des résultats des analyses sanguines conformes aux critères d’inclusion).
- E4. Patient présentant des antécédents d’irAE de grade 4 selon la classification CTCAE sous traitement anti-PD-1/PD-L1, ou des antécédents d’irAE de grade 3 selon la classification CTCAE ayant nécessité un traitement par stéroïdes (> 10 mg/jour de prednisone ou dose équivalente) pendant plus de 12 semaines, ou une pneumopathie inflammatoire de grade 2 selon la classification CTCAE, qu’elle ait ou non nécessité un traitement par stéroïdes.
- E5. Antécédents de réactions anaphylactiques allergiques graves (≥ grade 3) à l’un des composants du NP137, de l’ICI standard, de la prémédication et/ou de l’un de leurs excipients.
- E6. Présente des métastases actives connues au niveau du SNC et/ou une méningite carcinomateuse. Les participants présentant des métastases cérébrales déjà traitées peuvent participer à condition qu’ils soient radiologiquement stables, c’est-à-dire sans signe de progression depuis au moins 4 semaines, confirmé par une nouvelle imagerie (à noter que cette nouvelle imagerie doit être réalisée lors du dépistage de l’étude), cliniquement stables et ne nécessitant pas de traitement par stéroïdes depuis au moins 14 jours avant l’administration de la première dose du traitement à l’étude.
- E7. Présente une autre tumeur maligne connue qui évolue ou qui a nécessité un traitement actif au cours des deux dernières années. Remarque : Les participants présentant un carcinome basocellulaire de la peau, un carcinome spinocellulaire de la peau ou un carcinome in situ (par exemple, carcinome du sein, cancer du col de l’utérus in situ) ayant bénéficié d’un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus.
- E8. Traitement antérieur ou nécessité de suivre un traitement concomitant interdit, notamment : • tout agent expérimental ou utilisation d’un dispositif expérimental. Remarque : les participants ayant entamé la phase de suivi d’une étude clinique peuvent participer à condition qu’un délai de 2 semaines ou de 5* ½ (la durée la plus courte étant retenue) se soit écoulé depuis la dernière dose de l’agent expérimental précédent. • Une radiothérapie dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude. Les participants doivent s’être remis de toutes les toxicités liées à la radiothérapie, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir souffert de pneumopathie radique. Une radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) visant une maladie non liée au SNC et une lésion non ciblée est autorisée. • Une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l’étude. Les participants doivent s’être suffisamment remis des effets indésirables et/ou des complications liés à l’intervention avant le début du traitement de l’étude, C1D1. • Traitement anticancéreux autre que ceux spécifiés dans le protocole, c’est-à-dire le traitement standard anti-PD-1/PD-L1. Pour les patients traités selon le traitement standard par anti-PD-1/PD-L1 en association avec : le traitement d’induction par CT doit être arrêté avant l’inclusion • Vaccin vivant ou vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose des traitements de l’étude. Remarque : les vaccins inactivés sont autorisés. •Médicaments immunosuppresseurs pris au cours des 2 semaines précédentes, à l’exception des corticostéroïdes intranasaux, topiques et inhalés, ou des corticostéroïdes systémiques à des doses ne dépassant pas 10 mg/jour de prednisone, ou des doses équivalentes d’un autre corticostéroïde.
- E9. Avoir des antécédents de maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique au cours des deux dernières années (c'est-à-dire par l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Le traitement substitutif (par exemple, la thyroxine, l’insuline ou le traitement substitutif physiologique par corticostéroïdes en cas d’insuffisance surrénale ou hypophysaire) n’est pas considéré comme une forme de traitement systémique et est autorisé. Antécédents de maladie auto-immune, notamment, mais sans s’y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l’hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, la thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré, la sclérose en plaques, la vascularite ou la glomérulonéphrite, avec les exceptions suivantes : les patients présentant des antécédents d’hypothyroïdie d’origine auto-immune et suivant un traitement hormonal substitutif thyroïdien stable, les patients atteints d’un diabète de type 1 bien contrôlé, les patients atteints d’eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo présentant uniquement des manifestations dermatologiques (par exemple, les patients atteints d’arthrite psoriasique seraient exclus) sont éligibles à condition de remplir les conditions suivantes : o L’éruption cutanée doit couvrir moins de 10 % de la surface corporelle (SC). o La maladie est bien contrôlée au début de l’étude et ne nécessite que des corticoïdes topiques à faible puissance. o Aucune exacerbation aiguë de la pathologie sous-jacente au cours des 12 derniers mois nécessitant un traitement par PUVA [psoralène associé à un rayonnement ultraviolet A], du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs de la calcineurine par voie orale, des corticoïdes à forte puissance ou par voie orale.
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