Étude de phase III, randomisée, ouverte et multicentrique, comparant le zanubrutinib (BGB 3111) associé à des anticorps anti-CD20 à la lénalidomide associée au rituximab chez des patients atteints d’un lymphome folliculaire ou de la zone marginale récidivant ou réfractaire
Date de révision : 16/09/2026
32 participants
Homme Femme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 08/08/2024
Date de fin de recrutement : 10/07/2025
Critères :
Critères d'inclusion :
- Âge ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé.
- Indice de performance ECOG compris entre 0 et 2.
- Espérance de vie ≥ 6 mois.
- Fonction médullaire adéquate, définie comme suit : a. Nombre absolu de neutrophiles (NAN) ≥ 1 000 cellules/mm³ (1,0 × 10⁹/L), à l’exception des patients présentant une atteinte de la moelle osseuse ou un hypersplénisme dû à un LF ou à une LZM, ou des patients présentant une neutropénie bénigne liée à l’origine ethnique (Kanapuru et al. 2023), auquel cas le CN doit être ≥ 750 cellules/mm³. REMARQUE : Les résultats hématologiques de dépistage confirmant que le patient répond à l’exigence relative au CN doivent dater d’au moins 14 jours après l’administration la plus récente de peg-filgrastim (ou d’autres facteurs de croissance myéloïdes pégylés) et d’au moins 7 jours après l’administration la plus récente de filgrastim ou d’autres facteurs de croissance myéloïdes. b. Numération plaquettaire ≥ 75 000 cellules/mm³ (75 × 10⁹/L) (sans traitement par facteurs de croissance ni transfusion de plaquettes au cours des 7 derniers jours), sauf pour les patients présentant une atteinte de la moelle osseuse ou un hypersplénisme dû à un LF ou à un LZM, auquel cas la numération plaquettaire doit être ≥ 50 000 cellules/mm³ (50 × 10⁹/L) (sans apport de facteurs de croissance ni transfusion de plaquettes au cours des 7 derniers jours). c. Taux d’hémoglobine ≥ 8,0 g/dl (80,0 g/l ; 5 mmol/l ; sans apport de facteurs de croissance ni transfusion de globules rouges au cours des 7 derniers jours).
- Fonction rénale adéquate, définie comme suit : a. CrCl ≥ 30 ml/min (estimée à l’aide de l’équation de Cockcroft-Gault, des équations MDRD ou CKD-EPI ; voir l’annexe 7). b. Aspartate aminotransférase/transaminase glutamique-oxaloacétique sérique et alanine aminotransférase/transaminase glutamique-pyruvique sérique ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 5 fois la LSN en cas d’atteinte hépatique par un LF ou un LZM. c. Bilirubine totale sérique ≤ 2,0 fois la LSN ou ≤ 5 fois la LSN en raison du syndrome de Gilbert ou d’une atteinte hépatique ou pancréatique avérée par un LF ou un MZL.
- Il faut qu’il y ait eu un échec avéré de l’atteinte d’au moins une réponse partielle (PR) au cours du dernier traitement systémique, ou une progression avérée de la maladie après ce dernier traitement. Le traitement systémique n’inclut pas l’éradication de H. pylori ni la radiothérapie locale de la zone touchée.
- Être en mesure de donner son consentement éclairé par écrit, de comprendre les exigences de l'étude et de s'y conformer.
- Les femmes en âge de procréer (WOCBP [1] ; rubrique 6.3) doivent : a. soit s’engager à observer une abstinence totale de rapports hétérosexuels (qui doit faire l’objet d’une vérification mensuelle et être justifiée par des documents), soit accepter d’utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces mises en place avant l’administration de la première dose du médicament à l’étude, pendant toute la durée de l’étude et jusqu’à un mois après la dernière dose de zanubrutinib, et conformément aux notices des médicaments approuvés obinutuzumab et rituximab, la période la plus longue étant retenue. b. Avoir obtenu deux tests de grossesse négatifs (sensibilité minimale de 25 mIU/mL), vérifiés par l’investigateur avant le début du traitement de l’étude (entre les jours -14 et -10 avant la première dose du traitement de l’étude, l’autre test étant effectué ≤ 24 heures avant le début du traitement par lénalidomide). Elle doit accepter de se soumettre à des tests de grossesse réguliers pendant l’étude et après la fin du traitement à l’étude. Cette condition s’applique même si la patiente pratique une abstinence totale de tout rapport hétérosexuel. c. Soit s’engager à pratiquer une abstinence totale [2] de tout rapport hétérosexuel (ce qui doit faire l’objet d’une vérification mensuelle et être justifié par des pièces justificatives), soit accepter d’utiliser et être en mesure de respecter deux méthodes contraceptives : une méthode hautement efficace et une méthode supplémentaire efficace (de barrière), sans interruption pendant la période de sélection pour toutes les femmes de l’étude, et pendant le traitement de l’étude pour les femmes des groupes B et D (y compris les interruptions de traitement), ainsi que pendant au moins 28 jours après la dernière dose de lénalidomide.
- Les patients de sexe masculin sont éligibles si : a. sont abstinents, ont subi une vasectomie ou acceptent d’utiliser une contraception de barrière (préservatif) en association avec d’autres méthodes (section 6.4 ; même les patients masculins ayant subi une vasectomie et recevant du lénalidomide doivent pratiquer une abstinence totale) ou acceptent d’utiliser un préservatif lors de rapports sexuels avec une femme enceinte ou une femme en âge de procréer)] pendant la période de traitement de l’étude et jusqu’à 1 semaine après la dernière dose de zanubrutinib, pendant ≥ 28 jours après la dernière dose de lénalidomide, et conformément aux notices/informations de produit approuvées de l’obinutuzumab et du rituximab, la période la plus longue étant retenue. b. Accepter de ne pas faire de don de sperme pendant le traitement de l’étude et jusqu’à une semaine après la dernière dose de zanubrutinib, pendant au moins 28 jours après la dernière dose de lénalidomide, et conformément aux notices approuvées des produits obinutuzumab et rituximab, la période la plus longue étant retenue.
- Tous les patients doivent : a. Être conscients que le traitement à l'étude pourrait présenter un risque tératogène potentiel. b. Accepter de s'abstenir de donner leur sang pendant la durée du traitement à l'étude et pendant les 4 semaines suivant l'arrêt de ce traitement. c. Accepter de ne pas partager le médicament à l'étude avec une autre personne. d. Accepter de recevoir des conseils sur les précautions à prendre en cas de grossesse et sur le risque d’exposition du fœtus. e. Les patientes doivent accepter de s’abstenir d’allaiter pendant leur participation à l’étude et pendant ≥ 14 jours après la dernière dose de zanubrutinib, pendant ≥ 28 jours après la dernière dose de lénalidomide, et conformément aux informations de produit (IP) approuvées pour l’obinutuzumab et le rituximab, la période la plus longue étant retenue.
- Lymphome folliculaire (LF) ou lésion de la zone marginale (MZL) de grade 1 à 3a, confirmés par examen histologique, selon la classification de l’Organisation mondiale de la santé de 2016. Les trois sous-types de MZL (extranodale, nodale et splénique) sont éligibles. REMARQUE : un échantillon fixé au formol et inclus dans la paraffine doit être disponible pour l’examen centralisé. Si aucun échantillon d’archive n’est disponible, ou en cas de suspicion de transformation, une nouvelle biopsie est requise avant la randomisation.
- Avoir déjà reçu au moins une ligne de traitement systémique (pour un LF de grade 1 à 3a ou un MZL), y compris un anticorps monoclonal anti-CD20 (≥ 4 doses en monothérapie consécutive ou ≥ 2 doses en traitement combiné consécutif). Doit présenter un échec documenté de l’atteinte d’au moins une réponse partielle (PR) au cours du traitement systémique le plus récent ou une progression documentée de la maladie après ce même traitement. Le traitement systémique n’inclut pas l’éradication d’Helicobacter pylori ni la radiothérapie locale de la zone touchée.
- Nécessité d’un traitement systémique pour le LF ou le MZL si, selon l’évaluation des investigateurs, le patient présente au moins un des symptômes suivants : a. Symptômes locaux liés à une maladie évolutive et/ou à une atteinte volumineuse. b. Altération du fonctionnement normal d’un organe due à une maladie évolutive. c. Symptômes de type B, notamment fièvre, perte de poids et sueurs nocturnes. d. Atteinte extranodale symptomatique, telle que des épanchements. e. Cytopénies sévères dues à une infiltration de la moelle osseuse (leucocytes < 1,0 × 10⁹/L et/ou plaquettes < 100 × 10⁹/L), à une anémie hémolytique auto-immune ou à une thrombocytopénie, ou à un hypersplénisme. f. Une accélération de la progression de la maladie. g. Hémorragie gastro-intestinale (liée au lymphome).
- Maladie mesurable par tomodensitométrie (TDM) ou imagerie par résonance magnétique (IRM). Maladie mesurable définie par ≥ 1 lésion ganglionnaire dont le diamètre maximal est > 1,5 cm et/ou ≥ 1 lésion extraganglionnaire dont le diamètre maximal est > 1,0 cm, et dont la ou les lésions sont mesurables selon deux diamètres perpendiculaires, conformément à la classification de Lugano (Cheson et al., 2014). Le site de la maladie mesurable ne doit pas avoir fait l’objet d’une irradiation antérieure.
Critères d'exclusion :
- Transformation en lymphome agressif, tel qu’un lymphome diffus à grandes cellules B ou un LF de grade 3b. En cas de suspicion de transformation, une biopsie de la zone suspecte est nécessaire pour exclure cette possibilité. REMARQUE : les patients présentant des antécédents de transformation peuvent être inclus s’ils remplissent les conditions suivantes : 1) ils ont déjà reçu au moins une ligne de traitement antérieure pour un LF ou un LZM ; ET 2) l’intervalle entre la fin du traitement de la transformation et l’inclusion est supérieur à 2 ans ; ET 3) la rechute actuelle est confirmée comme étant un LF de grade 1 à 3a ou un LZM.
- Atteinte confirmée du système nerveux central par un lymphome de type FL ou MZL.
- Affections médicales sous-jacentes qui, de l'avis de l'investigateur, rendraient l'administration du traitement à l'étude dangereuse ou compliqueraient l'interprétation des données de sécurité.
- État d'immunodéficience sévère.
- Antécédents ou infection active par le virus de l'immunodéficience humaine (les patients séropositifs présentant une charge virale indétectable de manière durable peuvent être inclus dans l'étude).
- Statut sérologique indiquant une infection virale active par le VHB ou le VHC, comme suit : a. Présence de l’antigène de surface de l’hépatite B (HBsAg) ou d’anticorps anti-core de l’hépatite B (HBcAb). Les patients présentant des anticorps anti-noyau de l’hépatite B (HBcAb), mais ne présentant pas d’antigène de surface de l’hépatite B (HBsAg), sont éligibles si l’ADN du VHB est indétectable (REMARQUE : la limite de détection de l’ADN du VHB doit avoir une sensibilité < 20 UI/mL) et s’ils acceptent de se soumettre à une surveillance mensuelle visant à détecter une réactivation du VHB. b. Présence d’anticorps anti-VHC. Les patients présentant des anticorps anti-VHC sont éligibles si l’ARN du VHC est indétectable (REMARQUE : la limite de détection de l’ARN du VHC doit avoir une sensibilité inférieure à 15 UI/mL) et s’ils acceptent de se soumettre à un suivi mensuel visant à détecter une éventuelle réactivation du VHC.
- Intervention chirurgicale majeure survenue ≤ 4 semaines avant l'administration de la première dose du traitement à l'étude ou prévue pendant l'étude.
- Traitement antérieur par un inhibiteur de la BTK (y compris le zanubrutinib)
- Traitement antérieur par la lénalidomide (ou par des médicaments de la même classe, à savoir les médicaments immunomodulateurs ou les modulateurs de la ligase Cereblon E3), y compris, mais sans s’y limiter, en association avec le rituximab, et sans réponse (la réponse étant définie comme la meilleure réponse globale, à savoir une PR ou une CR) ou avec une rémission de courte durée (une rémission de courte durée étant définie comme suit : une réponse a été obtenue, mais la durée de la réponse [DOR] était inférieure à 24 mois).
- Dernière dose d’un traitement antérieur contre un LF ou un MZL, y compris les phytothérapies à visée antinéoplasique, administrée ≤ 21 jours avant la première dose du traitement de l’étude, avec les critères d’exclusion supplémentaires suivants : a. Traitement par anticorps monoclonaux (y compris les anticorps bispécifiques) administré ≤ 28 jours avant la première dose du traitement de l’étude. b. Thérapie par cellules T à récepteurs antigéniques chimériques (CAR-T) ≤ 180 jours avant la première dose du traitement de l’étude. c. Greffe allogénique de cellules hématopoïétiques ≤ 1 an avant la première dose du traitement de l’étude. d. Greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques ≤ 3 mois avant la première dose du traitement de l’étude
- Toute chimiothérapie ou radiothérapie pour des indications autres que le FL ou les MZL, administrée ≤ 21 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
- Nécessité d’un traitement continu par corticostéroïdes, à l’exception d’un traitement substitutif surrénalien. REMARQUE : les corticostéroïdes systémiques doivent avoir été progressivement réduits puis arrêtés ≥ 5 jours avant l’administration de la première dose du traitement à l’étude.
- Toxicité persistante de grade ≥ 2 résultant d'un traitement anticancéreux antérieur (à l'exception de l'alopécie, du nombre absolu de neutrophiles [ANC] et du nombre de plaquettes. Pour l'ANC et le nombre de plaquettes, veuillez vous reporter au critère d'inclusion n° 9).
- Les femmes enceintes, celles qui envisagent une grossesse ou celles qui allaitent.
- Vaccination avec un vaccin vivant ≤ 35 jours avant l'administration de la première dose du traitement à l'étude.
- Hypersensibilité au zanubrutinib, à la lénalidomide, à l’obinutuzumab ou au rituximab, aux produits d’origine murine, à la thalidomide ou à l’un des autres composants/excipients des médicaments à l’étude, à l’exception des réactions mineures (de grade 1 à 2) immédiates liées à la perfusion et associées aux anticorps anti-CD20.
- Nécessitant un traitement continu par des inducteurs puissants ou modérés du cytochrome P450 3A (CYP3A).
- Prise d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A (voir annexe 5) dans les 7 jours ou les 5 demi-vies précédant la première dose de zanubrutinib ; l'utilisation d'inducteurs puissants ou modérés du CYP3A (voir annexe 4) au cours des 14 jours précédant la première dose de zanubrutinib.
- Les patients présentant un risque d'événement thromboembolique et qui ne souhaitent pas suivre un traitement préventif contre la thromboembolie veineuse (TEV).
- Neuropathie de grade > 1.
- Prévoir de recevoir un autre médicament expérimental dans le cadre de l'étude.
- Maladie cardiovasculaire cliniquement significative, notamment : a. Infarctus du myocarde survenu ≤ 6 mois avant la sélection. b. Angine instable survenue ≤ 3 mois avant la sélection. c. Insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4 selon la New York Heart Association (voir annexe 4). d. Antécédents d’arythmie cliniquement significative (par exemple, tachycardie ventriculaire soutenue, fibrillation ventriculaire, torsades de pointes). e. Intervalle QTcF (correction de Fridericia) > 480 ms. f. Antécédents de bloc cardiaque du deuxième degré de type Mobitz II ou du troisième degré sans stimulateur cardiaque permanent en place. g. Hypertension non contrôlée, mise en évidence par au moins deux mesures consécutives de la tension artérielle indiquant une tension systolique > 170 mm Hg et/ou une tension diastolique > 105 mm Hg lors du dépistage.
- Antécédents de cancer au cours des deux dernières années, à l'exception des cancers cutanés basocellulaires ou spinocellulaires ayant fait l'objet d'un traitement curatif, des cancers superficiels de la vessie, des carcinomes in situ du col de l'utérus ou du sein, ou des cancers localisés de la prostate (score de Gleason ≤ 6).
- Antécédents de troubles hémorragiques graves, tels que l’hémophilie A, l’hémophilie B ou la maladie de von Willebrand, ou antécédents d’hémorragies spontanées ayant nécessité une transfusion sanguine ou une autre intervention médicale.
- Antécédents d’accident vasculaire cérébral ou d’hémorragie intracrânienne survenus ≤ 180 jours avant l’administration de la première dose du traitement à l’étude.
- Maladie pulmonaire grave ou invalidante.
- Incapacité à avaler des gélules ou troubles gastro-intestinaux tels qu’un syndrome de malabsorption, une résection de l’estomac ou de l’intestin grêle, une chirurgie bariatrique, une maladie inflammatoire chronique de l’intestin ou une occlusion intestinale.
- Infection fongique, bactérienne et/ou virale active nécessitant un traitement systémique. Remarque : les patients présentant des infections traitées par des antibiotiques oraux et dont l'état clinique est par ailleurs stable ne sont pas exclus de la participation à l'étude.
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38043 Grenoble Cedex 9 France
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