Essai de phase I évaluant le ziftoménib, un inhibiteur de Menin, en association avec une chimiothérapie chez des enfants atteints d’une leucémie aiguë récidivante ou réfractaire présentant un réarrangement du gène KMT2A, un réarrangement du gène NUP98 ou une mutation du gène NPM1
Date de révision : 25/09/2026
3 participants
Homme Femme
Jusqu'à 64 ans
Date de début de recrutement : 28/08/2025
Critères :
Critères d'inclusion :
- Âge : 0 à 21 ans (et poids corporel d'au moins 5 kg), avec au moins 80 % des patients âgés de moins de 18 ans
- Les participantes ayant des nourrissons doivent s'engager à ne pas allaiter leurs nourrissons pendant toute la durée de cette étude.
- Contraception : a. Les patientes en âge de procréer, à compter de la ménarche, ne peuvent participer à l’étude que si elles ont accepté d’utiliser une méthode contraceptive hautement efficace, conformément aux directives du Clinical Trial Facilitation Group (CTFG), pendant toute la durée du traitement à l’étude et pendant les 6 mois suivant la fin de ce traitement. Pour plus d’informations, veuillez consulter le site web du CTFG. b. Les patients de sexe masculin doivent utiliser un préservatif lors des rapports sexuels et s’engager à ne pas engendrer d’enfant ni à faire don de sperme pendant le traitement, ainsi que pendant toute la durée du traitement à l’étude et pendant les 6 mois suivant la fin de l’ensemble du traitement à l’étude.
- Traitements antérieurs : Les patients doivent s’être remis des effets toxiques aigus de tous les traitements anticancéreux antérieurs (à l’exception des toxicités de grade 2 qui ne sont pas considérées comme un risque pour la sécurité ou des toxicités médicalement significatives jugées irréversibles par l’investigateur) et doivent respecter la durée minimale suivante depuis le dernier traitement anticancéreux ciblé avant leur inclusion dans l’étude. d) Interleukines, interférons et cytokines (autres que les facteurs de croissance hématopoïétiques) : ≥ 21 jours après la fin du traitement par interleukines, interférons ou cytokines (autres que les facteurs de croissance hématopoïétiques).
- Traitements antérieurs : Les patients doivent s’être remis des effets toxiques aigus de tous les traitements anticancéreux antérieurs (à l’exception des toxicités de grade 2 qui ne sont pas considérées comme un risque pour la sécurité ou des toxicités cliniquement significatives jugées irréversibles par l’investigateur) et doivent respecter les délais minimaux suivants entre le dernier traitement anticancéreux ciblé et le recrutement. e) Facteurs de croissance hématopoïétiques : ≥ 14 jours après la dernière dose d’un facteur de croissance à action prolongée (par exemple, le pegfilgrastim) ou 7 jours pour un facteur de croissance à action courte.
- Traitements antérieurs : Les patients doivent s’être remis des effets toxiques aigus de tous les traitements anticancéreux antérieurs (à l’exception des toxicités de grade 2 qui ne sont pas considérées comme un risque pour la sécurité ou des toxicités médicalement significatives jugées irréversibles par l’investigateur) et doivent respecter la durée minimale suivante depuis le dernier traitement anticancéreux ciblé avant leur inclusion. f) Radiothérapie (RT) : 14 jours doivent s'être écoulés depuis une RT palliative locale (petite zone) ; ≥ 84 jours doivent s'être écoulés en cas de RT craniospinale antérieure ou si ≥ 50 % du bassin a été irradié ; ≥ 42 jours doivent s'être écoulés en cas d'autre irradiation importante des métastases osseuses.
- Traitements antérieurs : Les patients doivent s’être remis des effets toxiques aigus de tous les traitements anticancéreux antérieurs (à l’exception des toxicités de grade 2 qui ne sont pas considérées comme un risque pour la sécurité ou des toxicités cliniquement significatives jugées irréversibles par l’investigateur) et doivent respecter la durée minimale suivante depuis le dernier traitement anticancéreux ciblé avant leur inclusion. Perfusions de cellules souches : a. Les patients ayant présenté une rechute après une greffe allogénique (non autologue) de moelle osseuse ou de cellules souches (avec ou sans irradiation corporelle totale [ICT]) ou après une perfusion de rappel (tout produit à base de cellules souches ; à l’exclusion de la DLI) doivent présenter un délai d’au moins 84 jours après la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) et ne présenter aucun signe de GVHD, quelle que soit sa gravité, sauf : l’utilisation de stéroïdes topiques pour traiter une GVHD cutanée est autorisée, de même que des doses stables de stéroïdes inférieures ou égales à 10 mg de prednisone par jour. Chez les jeunes enfants, la dose de prednisone doit être ajustée en fonction de la surface corporelle (BSA). L’administration de doses physiologiques d’hydrocortisone est autorisée chez les patients présentant une insuffisance surrénale. b. Les patients qui, après une rechute, continuent de recevoir de la cyclosporine, du tacrolimus ou d’autres agents destinés à traiter ou à prévenir soit la maladie du greffon contre l’hôte après une greffe de moelle osseuse, soit le rejet d’organe après une greffe, ne sont pas éligibles à cet essai. En cas de rechute, les patients doivent avoir arrêté tout traitement destiné à traiter ou à prévenir soit la maladie du greffon contre l’hôte après une greffe de moelle osseuse, soit le rejet d’organe après une greffe, depuis au moins 14 jours avant leur inclusion. Une dose stable de stéroïdes, telle que mentionnée ci-dessus, est autorisée.
- Traitements antérieurs : Les patients doivent s’être remis des effets toxiques aigus de tous les traitements anticancéreux antérieurs (à l’exception des toxicités de grade 2 qui ne sont pas considérées comme un risque pour la sécurité ou des toxicités cliniquement significatives jugées irréversibles par l’investigateur) et doivent respecter le délai minimum suivant entre le dernier traitement anticancéreux ciblé et le recrutement. h) Thérapie cellulaire : ≥ 30 jours après la fin d’une perfusion de lymphocytes de donneur (DLI) ou de tout autre type de thérapie cellulaire (par exemple, lymphocytes T modifiés, cellules NK, cellules dendritiques, etc.).
- Traitements antérieurs : Les patients doivent s’être remis des effets toxiques aigus de tous les traitements anticancéreux antérieurs (à l’exception des toxicités de grade 2 qui ne sont pas considérées comme un risque pour la sécurité ou des toxicités cliniquement significatives jugées irréversibles par l’investigateur) et doivent respecter la durée minimale suivante depuis le dernier traitement anticancéreux ciblé avant leur inclusion dans l’étude. i) Exposition antérieure à un autre inhibiteur de la ménine : les patients ayant déjà reçu un traitement par un autre inhibiteur de la ménine sont autorisés à s’inscrire à l’étude, à l’exception de ceux ayant présenté un événement indésirable grave attribuable aux puissants effets antiprolifératifs/pro-différenciants d’autres inhibiteurs de la ménine (tels qu’un syndrome de différenciation grave). Les patients ayant présenté un événement indésirable grave pouvant être directement attribué à des effets spécifiques (par exemple, le syndrome du QT long) observés avec d’autres inhibiteurs de la menine peuvent participer à l’étude s’ils remplissent les critères d’inclusion.
- Diagnostic : leucémie aiguë de type KMT2A-r, NPM1-m ou NUP98-r, en première rechute ou en rechute ultérieure, ou réfractaire au traitement d'induction (ou de réinduction) standard (y compris la greffe de cellules souches hématopoïétiques).
- Les patients éligibles doivent également remplir l’une des conditions suivantes : • Première rechute ou rechute ultérieure : a) Une rechute médullaire est définie comme : i) un échantillon unique de moelle osseuse ou une biopsie osseuse présentant ≥ 5 % de blastes leucémiques selon la morphologie locale ; b) Les patients présentant une rechute combinée extramédullaire et médullaire (telle que définie ci-dessus) sont éligibles. c) d) Les patients présentant une atteinte asymptomatique du SNC3 sont éligibles s’ils ne présentent pas de rechute extramédullaire isolée du SNC3 ; voir la définition à la section 7.8.
- Les patients éligibles doivent également remplir l'une des conditions suivantes : Maladie réfractaire/échec de l'induction : a) LMA : la moelle osseuse contient ≥ 5 % de blastes leucémiques selon la morphologie locale à la fin de 2 cycles de traitement d'induction. LLA/LPA/LUA : la moelle osseuse contient ≥ 5 % de blastes leucémiques selon l’examen morphologique local (MFC) à la fin des phases d’induction et de consolidation
- Recrutement pour l'essai APAL2020SC (États-Unis et Canada uniquement) : les patients résidant aux États-Unis et au Canada doivent avoir été recrutés dans l'essai APAL2020SC avant de pouvoir participer à l'essai APAL2020K.
- Indice de performance : les patients doivent présenter un indice de performance correspondant à un score ECOG de 0, 1 ou 2 (score de Lansky ou de Karnofsky ≥ 50 %). Utiliser l’ECOG pour les patients adultes (âgés de 18 à 21 ans inclus), le Karnofsky pour les patients âgés de 16 à 18 ans inclus, et le Lansky pour les patients âgés de moins de 16 ans. Les patients incapables de marcher en raison d'une paralysie, mais qui se déplacent en fauteuil roulant, seront considérés comme ambulatoires aux fins de l'évaluation du score de performance.
- Fonction organique adéquate : a) Fonction rénale définie comme suit : clairance de la créatinine (CrCl) ≥ 60 ml/min (mesurée par scintigraphie nucléaire du débit de filtration glomérulaire [DFG] ou calculée selon la formule de Schwartz (ANNEXE III : la formule de Schwartz) et normalisée pour une surface corporelle de 1,73 m²)[71]. b) Fonction hépatique définie comme suit : • Bilirubine directe < 3 x LSN et SGPT (ALT) ≤ 5 x LSN. • Si l’anomalie hépatique est due à un infiltrat leucémique identifiable par radiographie, le patient restera éligible. c) Fonction cardiaque définie comme suit : fonction ventriculaire gauche avant traitement, évaluée par échocardiographie : FS ≥ 25 % ou EF ≥ 40 %, et absence de signes d’insuffisance cardiaque congestive au cours des 4 semaines précédant le début de la sélection.
- Traitements antérieurs : Les patients doivent s’être remis des effets toxiques aigus de tous les traitements anticancéreux antérieurs (à l’exception des toxicités de grade 2 qui ne sont pas considérées comme un risque pour la sécurité ou des toxicités médicalement significatives jugées irréversibles par l’investigateur) et doivent respecter le délai minimum suivant entre le dernier traitement anticancéreux ciblé et l’inclusion dans l’étude. a) Chimiothérapie cytotoxique : les patients ne doivent pas avoir reçu de chimiothérapie cytotoxique au cours des 14 jours précédant l’inclusion dans cette étude, ni au cours des 5 demi-vies du médicament (la période la plus longue étant retenue), à l’exception de l’hydroxyurée ou des corticostéroïdes. L’utilisation de stéroïdes et d’hydroxyurée à d’autres fins, telles que le syndrome de différenciation, ou en prémédication pour prévenir une réaction allergique ou pendant l’anesthésie, est autorisée.
- Traitements antérieurs : Les patients doivent s’être remis des effets toxiques aigus de tous les traitements anticancéreux antérieurs (à l’exception des toxicités de grade 2 qui ne sont pas considérées comme un risque pour la sécurité ou des toxicités cliniquement significatives jugées irréversibles par l’investigateur) et doivent respecter la durée minimale suivante depuis le dernier traitement anticancéreux ciblé avant leur inclusion dans l’étude. b) Traitement cytotoxique intrathécal : aucune période de sevrage ni d’attente n’est requise pour les patients ayant reçu une combinaison quelconque de cytarabine, de méthotrexate et/ou d’hydrocortisone par voie intrathécale.
- Traitements antérieurs : Les patients doivent s’être remis des effets toxiques aigus de tous les traitements anticancéreux antérieurs (à l’exception des toxicités de grade 2 qui ne sont pas considérées comme un risque pour la sécurité ou des toxicités cliniquement significatives jugées irréversibles par l’investigateur) et doivent respecter les délais minimaux suivants depuis le dernier traitement anticancéreux ciblé avant leur inclusion dans l’étude. c) Anticorps : ≥ 21 jours doivent s’être écoulés depuis la perfusion de la dernière dose d’un conjugué anticorps-médicament. Pour les anticorps non modifiés ou les anticorps ciblant les lymphocytes T, 2 demi-vies doivent s’être écoulées avant l’inclusion. Toute toxicité liée à un traitement antérieur par anticorps doit avoir disparu pour revenir au niveau de référence.
- Consentement éclairé : un consentement éclairé écrit, signé et daté, ainsi que l'assentiment du mineur (le cas échéant), conformément à la législation locale, doivent être obtenus avant le début de toute procédure de l'étude.
- Les patientes en âge de procréer doivent présenter un résultat négatif à un test de grossesse urinaire ou sérique, confirmé avant leur inclusion dans l'étude.
Critères d'exclusion :
- Les patients qui, de l'avis de l'investigateur, risquent de ne pas être en mesure de respecter les exigences de l'étude.
- Patients présentant des antécédents connus d'allergie à l'un des médicaments utilisés dans le cadre du traitement prévu par le protocole.
- Patients présentant une infection active et non maîtrisée, confirmée par des examens, au moment de leur inclusion dans l'étude.
- Infection active et non contrôlée par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le VHB et le VHC. Remarque : il n'est pas nécessaire de réaliser un dépistage du VIH lors de la sélection, sauf si les directives locales ou les normes institutionnelles l'exigent.
- Les patientes ayant déjà eu leurs premières règles et dont le test de grossesse est positif, ainsi qu'une patiente allaitante.
- Le patient présente une affection préexistante le prédisposant à une infection grave ou potentiellement mortelle (par exemple, une mucoviscidose, une immunodéficience congénitale ou acquise, un trouble hémorragique ou une cytopénie non liée à la leucémie ou à son traitement).
- Les patients ne doivent pas prendre d'autres médicaments expérimentaux (définis comme des médicaments n'ayant encore reçu aucune autorisation de mise sur le marché, y compris les thérapies alternatives ou à base de plantes) dans les 30 jours précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude ou pendant toute la durée de l'étude.
- Maladie cardiovasculaire congénitale grave, y compris, sans s'y limiter, des affections telles que le syndrome du QT long, une malformation cardiaque fondamentale non corrigée (par exemple, une coarctation de l'aorte) présentant un risque important pour le patient (les communications interventriculaires ou interauriculaires sont considérées comme non graves).
- Affection médicale sous-jacente qui, de l'avis du chercheur principal, rendrait l'administration du traitement à l'étude dangereuse ou brouillerait l'interprétation des résultats relatifs à la toxicité ou aux événements indésirables (EI).
- Pour la fluadarabine et la cytarabine : hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients
- Vaccinations récentes avec un vaccin vivant datant d'au moins 6 mois.
- Patients atteints du syndrome de Down.
- Les patients présentant une atteinte extramédullaire isolée (EMD) ne sont pas éligibles. Une récidive de l’EMD est définie comme une atteinte extramédullaire confirmée par biopsie, en l’absence d’atteinte médullaire, après une rémission complète (RC) documentée à la suite du traitement initial.
- Les patients présentant une rechute isolée au niveau du SNC ne sont pas éligibles, pas plus que ceux présentant une atteinte symptomatique du SNC de stade 3.
- Patients atteints de leucémie promyélocytaire aiguë (LPA) ou de leucémie myélomonocytaire juvénile (LMJ).
- Les patients atteints d'un syndrome de malabsorption ou de toute autre affection empêchant l'administration entérale d'un inhibiteur de la menine.
- Traitement concomitant : le pH gastrique a une grande influence sur l'absorption du ziftoménib ; par conséquent, l'utilisation d'inhibiteurs de la pompe à protons est contre-indiquée. Si nécessaire, les anti-H₂ peuvent constituer une option thérapeutique alternative (pour plus de détails, voir le chapitre 1.6 « Interactions médicamenteuses »).
- Les patients qui reçoivent actuellement un autre médicament expérimental.
- Les patients présentant un syndrome connu d'insuffisance médullaire congénitale.
Lieux et contacts
Informations pratiques pour participer à cet essai.
Sites des essais
Adresse
Centre Hospitalier Universitaire De Nantes
44000 Nantes France
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