Étude de phase I avec augmentation progressive de la dose et extension de la cohorte visant à évaluer le NX-5948, un dégradateur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK), chez des adultes atteints de tumeurs malignes à cellules B récidivantes ou réfractaires
Date de révision : 25/09/2026
Homme Femme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 10/06/2025
Critères :
Critères d'inclusion :
- - Les patients doivent être âgés d'au moins 18 ans et jouir de toutes leurs facultés mentales
- - Les patients de la phase 1a (augmentation progressive de la dose) doivent présenter l’une des tumeurs malignes à cellules B récidivantes/réfractaires suivantes, confirmées par examen histologique : LLC R/R, SLL, LDGCB des sous-groupes suivants : LDGCB non spécifié (NOS), de type à cellules B des centres germinatifs, de type à cellules B activées (y compris le lymphome indolent transformé [par exemple, LF de grade 3b/transformé] et le LDGCB transformé selon Richter, les lymphomes à cellules B de haut grade (HGBL) présentant des réarrangements des gènes MYC et BCL-2 et/ou BCL-6, les lymphomes à cellules B de haut grade non spécifiés), (remarque : les autres sous-groupes de DLBCL ou de LBCL issus de la classification 2016 de l’OMS des hémopathies malignes lymphoïdes sont exclus), LF (grades 1 à 3a ; éligibilité à un traitement systémique déterminée selon les critères du Groupe d’Étude des Lymphomes Folliculaires [GELF]), le LCM, le LZM (les sous-types éligibles comprennent l’EMZL, le MALT, le NMZL et le SMZL), le WM, le PCNSL.
- - Les patients de la phase 1a doivent remplir les critères suivants : a. Pour les indications autres que le PCNSL, avoir reçu au moins deux lignes de traitement antérieures et ne disposer d’aucun autre traitement connu pour apporter un bénéfice clinique. b. Pour le PCNSL, avoir reçu au moins une ligne de traitement antérieure.
- 5. Les patients de la phase 1b (extension de la sécurité et extension de la cohorte) doivent présenter l’une des tumeurs malignes à cellules B suivantes, confirmées par examen histologique, répondre aux critères d’éligibilité à un traitement systémique et avoir suivi les traitements antérieurs et/ou présenter les caractéristiques moléculaires décrites pour la cohorte qui leur a été attribuée : Cohortes CLL Cohorte 1 et phase 1b, partie 2 : • CLL ou SLL ayant déjà été exposés à la fois à un inhibiteur de la tyrosine kinase B (BTKi) et à un inhibiteur de BCL-2 (BCL-2i) (sauf si l’investigateur juge le patient inéligible à un BCL-2i au moment de son inclusion dans l’étude). Cohorte 2 : • Patients atteints de LLC ou de SLL qui répondent aux critères d’éligibilité de la cohorte 1 et de la phase 1b, partie 2 (décrits ci-dessus) et pour lesquels une mutation du gène BTK autre que C481S (par exemple, T474 ou L528) a été documentée au cours des 6 mois précédant l’inclusion dans l’étude. Cohorte 3 : • Patients atteints de LLC ou de SLL ayant suivi un traitement par un inhibiteur non covalent de BTK et n’ayant jamais reçu d’inhibiteur de BCL-2. Cohorte 4 : • LLC ou SLL présentant une mutation TP53 ou une délétion 17p confirmée, après un traitement initial comprenant un inhibiteur de BTK, et n’ayant jamais reçu d’inhibiteur de BCL-2. Cohorte 5 : • LLC ou SLL après au moins une ligne de traitement comprenant un inhibiteur de BTK, et n’ayant jamais reçu d’inhibiteur de BCL-2. (Remarque : pour les cohortes 3 à 5, si les patients répondent à plusieurs critères de cohorte, se reporter à la section 4.1.4 pour le schéma de prise de décision).
- 5.c Les patients de la phase 1b (extension de sécurité et extension de cohorte) doivent présenter l’une des tumeurs malignes à cellules B suivantes, confirmées par examen histologique, répondre aux critères d’éligibilité pour un traitement systémique et avoir suivi les traitements antérieurs et/ou présenter les caractéristiques moléculaires décrites pour la cohorte qui leur a été attribuée : Cohortes LNH/WM : Cohorte 6 (MCL) : • LCM non blastoïde ayant déjà reçu un traitement par inhibiteur de la kinase B (BTKi) et un schéma de chimio-immunothérapie à base d’anticorps monoclonal (mAb) anti-CD20. Cohorte 7 (LOM) : • LOM (LOM-EM, LOM-MALT, LOM-NM, LOM-SM) ayant déjà reçu un traitement de chimio-immunothérapie à base d’anticorps monoclonal anti-CD20 et une ligne de traitement supplémentaire. Cohorte 8 (WM 3L+) : • WM ayant déjà reçu un inhibiteur de la kinase B (BTKi) et une ligne de traitement supplémentaire. Cohorte 9 (WM 2L) : • WM après un traitement initial par un inhibiteur de la kinase B (BTKi). Cohorte 10 (DLBCL) : • DLBCL des sous-groupes suivants ayant déjà reçu une anthracycline (sauf si le patient avait été précédemment jugé inéligible à ce traitement), un traitement de chimio-immunothérapie à base d’anticorps monoclonal anti-CD20 et une ligne de traitement supplémentaire : o Lymphome indolent transformé (par exemple, FL de grade 3b/transformé) o DLBCL transformé selon Richter (Remarque : les autres sous-groupes de DLBCL ou de LBCL issus de la classification 2016 de l’OMS des hémopathies malignes lymphoïdes [Swerdlow 2016] sont exclus). Cohorte 11 (LF) : • LF (grade 1 à 3a ; éligibilité au traitement systémique selon les critères GELF ; section 15.8) avec une exposition antérieure à un schéma de chimio-immunothérapie à base d’anticorps monoclonal anti-CD20 et à une ligne de traitement supplémentaire. Cohorte 12 (PCNSL/SCNSL) : • PCNSL après au moins une ligne de traitement antérieure comprenant un inhibiteur de la tyrosine kinase (BTKi) (2L+) ou après au moins deux lignes de traitement antérieures (3L+). • SCNSL répondant aux critères pour toute indication décrite (à l’exception de la LLC/SLL) avec atteinte secondaire du SNC. (Remarque : les patients atteints de LLC/SLL présentant une atteinte du SNC seront inclus dans la cohorte 17) Cohorte 13 (PCSNL) : • PCNSL après un traitement initial et sans exposition préalable à un inhibiteur de la kinase B (BTKi) (2L). Cohorte 14 (WM 1L) : • Patients atteints d’un WM n’ayant jamais été traités et jugés inaptes à la chimio-immunothérapie par l’investigateur au moment de l’inclusion dans l’étude. • Ne tolèrent pas le traitement standard (SoC), ou • Ont refusé le traitement standard (SoC), ou • Se sont vu proposer le traitement standard (SoC) et le produit expérimental (IMP) mais ont refusé le SoC au profit de l’IMP (conformément aux exigences du consentement), ou • Le médecin traitant du patient estime que l’absence de traitement standard (SoC) n’est pas préjudiciable au patient.
- 5.b Les patients de la phase 1b (extension de la sécurité et extension de la cohorte) doivent présenter l’une des tumeurs malignes à cellules B suivantes, confirmées par examen histologique, répondre aux critères de traitement systémique et avoir des antécédents thérapeutiques et/ou des caractéristiques moléculaires conformes à ceux décrits pour la cohorte qui leur a été attribuée : Cohortes LLC : Cohorte 15 : • LLC ou SLL de première ligne (1L+) nécessitant un traitement, sans exposition préalable à un inhibiteur de BTKi o Cette cohorte peut accueillir au minimum 6 (33 %) et au maximum 10 (50 %) patients naïfs de traitement. o Tous les autres patients de cette cohorte : Traitement de deuxième ligne (2L) ou plus avec exposition préalable à un traitement non BTKi, y compris un inhibiteur de BCL-2 (BCL-2i). • Présentent une intolérance au traitement de référence (SoC), ou • Ont refusé le traitement de référence (SoC), ou • Se sont vu proposer le traitement de référence (SoC) et un médicament expérimental (IMP), mais ont refusé le SoC au profit de l’IMP (conformément aux exigences relatives au consentement), ou • Le médecin traitant du patient estime que l’absence de traitement de référence (SoC) n’est pas préjudiciable au patient. Cohorte 16 : • LLC ou SLL récidivante/réfractaire (R/R) ayant déjà reçu un traitement par inhibiteur de BTKi et nécessitant un traitement, avec wAIHA secondaire • Les patients doivent : o Avoir reçu au moins une ligne de traitement pour la LLC/SLL et au moins une ligne de traitement pour la wAIHA (Remarque : si une modalité thérapeutique était destinée à traiter à la fois une LLC/LSL nécessitant un traitement selon l’International Workshop on CLL (iwCLL) et une wAIHA nécessitant un traitement, elle peut être utilisée pour répondre aux deux critères de traitement) o Une anémie avec un taux d’hémoglobine ≤ 10 g/dL o Une wAIHA active nécessitant un traitement, mise en évidence par des données de laboratoire indiquant une hémolyse à médiation immunitaire, définie comme suit : Test direct à l’antiglobuline (DAT) positif Haptoglobine inférieure à la limite inférieure de la normale (LLN) Au moins l’un des éléments suivants : • Lactate déshydrogénase supérieure à la limite supérieure de la normale (LSN) • Augmentation de la bilirubine indirecte • Réticulocytose correspondant au degré d’anémie o AIHA non contrôlée, définie par l’un des critères suivants : Récidive après un traitement antérieur par corticostéroïdes (avec ou sans rituximab), inhibiteurs de la kinase B (BTKi) ou splénectomie Résistance aux corticostéroïdes, mise en évidence par l’absence de réponse hématologique dans les 3 semaines suivant l’administration d’au moins 1 mg/kg de prednisone ou de prednisolone Dépendante des stéroïdes (à une dose ≤ 20 mg/jour de prednisone ou de prednisolone) et sous doses stables depuis ≥ 2 semaines o Remarque : les patients présentant plusieurs cytopénies auto-immunes concomitantes (par exemple, le syndrome d’Evans) ne sont pas éligibles pour être inclus dans la cohorte 16 Cohorte 17 : • LLC ou SLL récidivante/réfractaire (R/R) ayant déjà reçu un traitement par inhibiteurs de la kinase B (BTKi) et nécessitant un traitement en raison de l’un des éléments suivants : o Progression synchrone d’une LLC/SLL systémique et progression ou apparition d’une atteinte du SNC OU o Progression de la maladie systémique en présence d’une atteinte mesurable et persistante du SNC OU o Apparition ou aggravation d’une atteinte du SNC en présence d’une maladie systémique stable ou présentant des signes de réponse clinique au traitement
- 6. Les patients doivent présenter une maladie mesurable selon les critères de réponse spécifiques à la tumeur maligne. a. Pour les patients atteints d’un LNH, ils doivent présenter soit au moins une lésion métaboliquement active, définie comme « avide » en fluorodésoxyglucose (FDG) (score 5PS de 4 ou 5), telle qu’évaluée par tomographie par émission de positons (TEP)-tomodensitométrie (TDM), soit au moins une lésion cible dont le diamètre maximal est supérieur à 1,5 cm pour les ganglions lymphatiques ou à 1,0 cm pour les lésions extranodales, telle qu’évaluée par TDM. b. Pour les patients atteints de MW, une paraprotéine monoclonale immunoglobuline M (IgM) sérique > 0,5 g/dL. c. Les patients atteints de SCNSL (cohorte 12) doivent présenter une maladie mesurable selon les critères de l’International PCNSL Collaboration Group, comme en témoigne au moins l’un des éléments suivants : atteinte du SNC visible à l’imagerie par résonance magnétique (IRM), détectable dans le LCR ou lors d’un examen ophtalmologique. La présence ou l’absence de maladie systémique doit être évaluée et documentée lors de la sélection, mais une maladie systémique n’est pas requise pour l’inclusion. 7. Indice de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 (de 0 à 2 pour les patients atteints de PCNSL et de SCNSL). 8. Espérance de vie prévue d’au moins 12 semaines à compter de la date de sélection. 9. Fonctionnement adéquat des organes et de la moelle osseuse, comme suit : • Hémoglobine > 90 g/dL (ou > 70 g/dL si l’anémie est due à une atteinte médullaire ou à une AIHA selon l’évaluation de l’investigateur) ; un intervalle minimum de 5 jours sans transfusion est requis. • Nombre absolu de neutrophiles > 1,0 × 10⁹/L, sauf si la neutropénie est due à une atteinte médullaire selon l’évaluation de l’investigateur, auquel cas il n’y a pas d’exigence minimale concernant le NAN. Le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) est autorisé en cas d’atteinte médullaire liée à la maladie. • Numération plaquettaire : o Plaquettes > 50 × 10⁹/L (ou > 30 × 10⁹/L si la thrombocytopénie est due à une atteinte de la moelle osseuse ou de la rate). o Pour les patients atteints d’un PCNSL ou d’un SCNSL : numération plaquettaire > 50 × 10⁹/L, quelle que soit l’étiologie. • Pour tous les patients, un intervalle sans transfusion d’au moins 14 jours est requis avant l’administration de la première dose. • Coagulation (rapport international normalisé [INR] et temps de thromboplastine partielle [PTT] ou temps de thromboplastine partielle activée [aPTT]) ≤ 1,5 × LSN ; les patients devant subir une ponction lombaire doivent présenter un PTT ou un aPTT < LSN. • Amylase et lipase sériques ≤ 1,5 × LSN. • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN ; bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN (ou ≤ 5 × LSN en cas de syndrome de Gilbert), sauf pour les patients présentant une hyperbilirubinémie indirecte et des signes d’hémolyse (haptoglobine inférieure à la LSN), qui peuvent être inclus en l’absence de signes cliniques ou biologiques de dysfonctionnement hépatique. • Débit de filtration glomérulaire (DFG) calculé > 45 ml/min/1,73 m². • Intervalle QT corrigé selon la formule de Fredericia (QTcF) < 450 ms (moyenne de trois électrocardiogrammes [ECG]) ; pour les patients porteurs d’un stimulateur cardiaque ou présentant un bloc de branche, QTcF < 475 ms. • Saturation en oxygène (SpO₂) > 92 % à l’air ambiant.
- 10. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d’utiliser une méthode contraceptive hautement efficace (taux d’échec < 1 % par an) pendant toute la durée de l’étude, depuis la sélection jusqu’à 6 mois après la dernière dose du médicament à l’étude. Elles doivent également accepter de ne pas faire don d’ovocytes pendant cette même période. 11. Les patients de sexe masculin dont la partenaire est une femme en âge de procréer doivent s’engager à utiliser une contraception hautement efficace et une contraception de barrière pendant toute la durée de l’étude, depuis la sélection jusqu’à 3 mois après l’administration de la dernière dose du médicament à l’étude. Les hommes doivent s’engager à ne pas faire de don de sperme pendant cette même période. 12. Les patients doivent être disposés et capables de respecter les interdictions et restrictions spécifiées dans le présent protocole.
Critères d'exclusion :
- 1- Leucémie prolymphocytaire avérée ou suspectée, ou transformation de Richter en lymphome de Hodgkin, à tout moment avant l'inclusion dans l'étude.
- 2. Traitement antérieur pour l’indication à l’étude à visée anticancéreuse, comprenant : a. Une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le début prévu de l’administration du médicament à l’étude (à l’exception d’une radiothérapie palliative limitée). b. Chimiothérapie systémique antérieure dans les 2 semaines précédant le début prévu du traitement à l’étude. c. Traitement antérieur par anticorps monoclonal dans les 4 semaines précédant le début prévu du traitement à l’étude, sauf pour les patients recrutés dans la cohorte 16 (LLC avec wAIHA secondaire) pour lesquels une période de sevrage de 16 semaines est requise. d. Traitement antérieur par de petites molécules dans les 5 demi-vies ou dans les 2 semaines (la période la plus courte étant retenue) précédant le début prévu de l’administration du médicament à l’étude. e. Greffe de cellules souches autologues ou allogéniques dans les 100 jours précédant le début prévu du traitement à l’étude. f. Traitement par cellules T à récepteur antigénique chimérique (CAR) dans les 100 jours précédant le début du traitement à l’étude (dans les 60 jours précédant le début du traitement à l’étude pour la phase 1b). g. Utilisation de corticostéroïdes systémiques en dehors des limites posologiques décrites ci-dessous et dans les 7 jours précédant le début du traitement à l’étude, à l’exception de ceux utilisés à titre prophylactique pour les examens d’imagerie médicale. Patients atteints d’un LSCN (y compris les LSCN primaires et secondaires) : pas plus de 40 mg/jour de prednisone ou l’équivalent ; les patients atteints d’un LSCN prenant plus de 20 mg/jour de prednisone ou l’équivalent doivent être cliniquement stables à cette dose depuis 7 jours. Tous les autres diagnostics : pas plus de 20 mg/jour de prednisone ou d’équivalent. h. Utilisation de médicaments immunosuppresseurs systémiques autres que les corticostéroïdes systémiques pour toute affection médicale au cours des 60 jours précédant la première dose du médicament à l’étude. i. Avoir déjà été traité par un dégradateur de BTK.
- 3. Anémie hémolytique auto-immune active et non contrôlée (à l’exception des patients recrutés dans la cohorte 16) ou thrombocytopénie auto-immune active et non contrôlée. 4. Incapacité à avaler des gélules ou syndrome de malabsorption, maladie ou intervention affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, susceptible d’interférer avec l’administration, l’absorption ou le métabolisme du médicament à l’étude. 5. Patients présentant une maladie du greffon contre l’hôte (GVHD) active ou ayant nécessité un traitement ou une prophylaxie anti-GVHD au cours des 60 jours précédant le début prévu de l’administration du médicament à l’étude. 6. Antécédents de troubles épileptiques connus ou suspectés, non contrôlés, non liés à une atteinte du SNC par une tumeur maligne sous-jacente. 7. Le patient présente l’un des éléments suivants : a. Infarctus du myocarde, angine instable, cardiopathie ischémique symptomatique instable ou pose d’un stent coronaire dans les 6 mois précédant le début prévu de l’administration du médicament à l’étude. b. Fibrillation auriculaire non contrôlée ou autres arythmies cliniquement significatives, anomalies de la conduction, ou insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon la classification de la New York Heart Association (NYHA) dans les 6 mois précédant le début prévu du traitement par le médicament à l’étude. c. Événements thromboemboliques (par exemple, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire ou événements cérébrovasculaires symptomatiques), accident vasculaire cérébral ou hémorragie intracrânienne au cours des 6 mois précédant le début prévu du traitement par le médicament à l’étude. d. Toute autre affection cardiaque significative (par exemple, épanchement péricardique, cardiomyopathie restrictive, sténose valvulaire sévère non traitée, cardiopathie congénitale sévère ou hypertension artérielle persistante non contrôlée, définie par une pression artérielle systolique > 160 mmHg ou une pression artérielle diastolique > 100 mmHg malgré un traitement médical optimal) au cours des 6 mois précédant le début prévu du traitement par le médicament à l’étude. 8. Diathèse hémorragique ou autre risque connu de perte sanguine aiguë. 9. Antécédents d’hémorragie de grade ≥ 2 dans les 28 jours précédant le début prévu du traitement par le médicament à l’étude. 10. Patients nécessitant un traitement en cours par warfarine ou un antagoniste de la vitamine K équivalent dans les 168 heures précédant la première dose du médicament à l’étude.
- 11. Les effets indésirables liés à des traitements anticancéreux antérieurs doivent s’être résorbés jusqu’aux niveaux de base ou au grade 1 (voir les exceptions dans le protocole). 12. Présence d’une tumeur maligne active connue ou d’une tumeur maligne autre que celle faisant l’objet de l’étude au cours des 3 dernières années (voir les exceptions dans le protocole). 13. Patient présentant des allergies, une hypersensibilité ou une intolérance connues aux composants du médicament à l’étude. 14. Patient nécessitant une prophylaxie contre le syndrome de lyse tumorale (SLT) et présentant une allergie connue à la fois aux inhibiteurs de la xanthine oxydase et à la rasburicase. 15. Femme enceinte, allaitant ou prévoyant une grossesse pendant la participation à cette étude ou dans les 6 mois suivant la dernière dose du médicament à l’étude. 16. Patient de sexe masculin prévoyant de concevoir un enfant pendant la participation à cette étude ou dans les 3 mois suivant la dernière dose du médicament à l’étude. 17. Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure (par exemple, nécessitant une anesthésie générale) dans les 4 semaines précédant la première dose prévue du médicament à l’étude. 18. Infection bactérienne, fongique, parasitaire ou virale active et significative (voir les détails dans le protocole) 19. Diabète actif et non contrôlé (par exemple, hémoglobine A1c > 9 %, symptomatique, avec ou sans complications au niveau des organes cibles, etc.) tel qu’évalué par l’investigateur (remarque : un mauvais contrôle glycémique dans le cadre d’un traitement par corticostéroïdes modificateurs de la maladie ne constitue pas un critère d’exclusion). 20. Toute autre affection médicale ou psychiatrique ou situation sociale qui, de l’avis de l’investigateur, compromettrait la sécurité du patient ou interférerait avec les objectifs, le protocole ou l’achèvement du traitement conformément au protocole.
- 21. Avoir été vacciné avec un vaccin vivant au cours des 28 jours précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude, ou avoir achevé une série de vaccinations au cours des 14 jours précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude. Les vaccins vivants sont interdits pendant toute la durée du traitement de l'étude et toute vaccination, quelle qu'en soit la nature, est interdite pendant la période DLT (phase 1a) ou le cycle 1 (phase 1b). 22. Administration de tout inhibiteur ou inducteur puissant du cytochrome P450 3A (CYP3A) au cours des 14 jours ou des 5 demi-vies, la durée la plus longue étant retenue, et d’inhibiteurs ou d’inducteurs modérés du CYP3A dans les 168 heures, ou 5 demi-vies, la durée la plus longue étant retenue, avant la première dose du médicament à l’étude (voir section 6.8.2.2). 23. Administration de tout inhibiteur des transporteurs P-glycoprotéine ou protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) dans les 48 heures précédant la première dose du médicament à l’étude (voir section 6.8.2.3). 24. Administration d’un inhibiteur de la pompe à protons (sur ordonnance ou en vente libre) dans les 168 heures précédant la première dose du médicament à l’étude. Voir la section 6.8.2.4 pour l’utilisation autorisée d’agents de substitution. 25. Utilisation de biotine (c’est-à-dire la vitamine B7) ou de compléments alimentaires contenant de la biotine à des doses supérieures à l’apport quotidien adéquat de 30 µg dans les 72 heures précédant la sélection et pendant le traitement de l’étude. 26. Le traitement concomitant par un anticoagulant et un antiagrégant plaquettaire est interdit dans les 2 semaines précédant le début du traitement et pendant toute la durée de l’étude.
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