SYMPHONY-1 : ÉTUDE DE PHASE 1B/3 EN DOUBLE AVEUGLE, RANDOMISÉE, CONTRÔLÉE PAR TRAITEMENT ACTIF, EN TROIS PHASES, ETUDE ADAPTATIVE SUR LES BIOMARQUEURS, portant sur le tazémétostat ou un placebo en association avec le lénalidomide et le rituximab chez des sujets atteints d’un lymphome folliculaire récidivant ou réfractaire
Date de révision : 24/09/2026
70 participants
Homme Femme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 05/09/2024
Critères :
Critères d'inclusion :
- Ont accepté de leur plein gré de donner leur consentement éclairé par écrit et ont démontré leur volonté et leur capacité à respecter tous les aspects du protocole.
- Indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2.
- Des blocs de tissu tumoral ou des lames non colorées en quantité suffisante ont été fournis pour le dépistage des mutations de l’EZH2 chez tous les participants, afin de permettre la stratification a. Si le statut mutationnel de l’EZH2 est connu grâce à des tests spécifiques au site, les participants peuvent être inclus. Du tissu tumoral sera nécessaire pour les tests de confirmation du statut EZH2 dans les laboratoires spécifiques à l’étude. Si l’échantillon tumoral conservé a été prélevé plus de 24 mois avant l’administration prévue de la première dose (cycle 1, jour 1), une biopsie récente doit alors être fournie. Une biopsie tumorale récente est appropriée, sauf dans le cas de procédures jugées présenter un risque inacceptable en raison de leur localisation anatomique, notamment au niveau du cerveau, des poumons/du médiastin, du pancréas, ou de procédures endoscopiques s’étendant au-delà de l’œsophage, de l’estomac ou de l’intestin. Des coupes de biopsie tumorale d’archives montées sur des lames sont également acceptables. REMARQUE : des tests de confirmation seront également effectués pour le stade 1, si des tests EZH2 sont réalisés localement, sauf en cas de quantité insuffisante de tissu tumoral pour effectuer les tests, après discussion avec le promoteur ou le moniteur médical désigné.
- Délai entre le dernier traitement anticancéreux et la première dose de tazémétostat : a. Chimiothérapie cytotoxique – Au moins 21 jours. b. Chimiothérapie non cytotoxique (par exemple, inhibiteur à petites molécules) – Au moins 14 jours. c. Nitrosourées – Au moins 6 semaines. d. Anticorps monoclonaux et/ou bispécifiques ou thérapie CAR-T : au moins 28 jours. e. Radiothérapie : au moins 6 semaines après une radiothérapie antérieure ; au moins 12 semaines après une irradiation pelvienne à 50 % ou une irradiation corporelle totale.
- Fonction rénale adéquate, définie comme un débit de créatinine calculé ≥ 30 ml/minute selon la formule de Cockcroft et Gault.
- Fonction médullaire adéquate : a. Numération absolue des neutrophiles (NAN) ≥ 1 000/mm³ (≥ 1,0 × 10⁹/L) en l’absence d’infiltration de la moelle osseuse par un lymphome OU NAN ≥ 750/mm³ (≥ 75 × 10⁹/L) en présence d’une infiltration de la moelle osseuse • Sans traitement par facteur de croissance (filgrastim ou pegfilgrastim) depuis au moins 14 jours. b. Numération plaquettaire ≥ 75 000/mm³ (≥ 75 × 10⁹/L) • Évalués au moins 7 jours après la dernière transfusion plaquettaire. c. Hémoglobine ≥ 9,0 g/dl • Peut recevoir une transfusion
- Fonction hépatique normale : a. Bilirubine totale ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN), sauf en cas d’hyperbilirubinémie non conjuguée liée au syndrome de Gilbert. b. Phosphatase alcaline (ALP) (en l’absence de maladie osseuse), alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 3 × la LSN (≤ 5 × la LSN si le sujet présente une infiltration hépatique).
- Rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × LSN et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 × LSN (sauf en cas de traitement par warfarine, auquel cas l'INR doit être ≤ 3,0). Chez les sujets présentant un risque de thromboembolie, un traitement anticoagulant prophylactique ou un traitement antiplaquettaire est recommandé, à la discrétion de l'investigateur.
- Les femmes en âge de procréer (FEP) doivent présenter un résultat négatif aux tests de dépistage de grossesse urinaires ou sériques (tests de la gonadotrophine chorionique humaine bêta [β-hCG] d’une sensibilité minimale de 25 mIU/mL ou d’unités équivalentes de β-hCG) lors du dépistage effectué entre 10 et 14 jours avant l’administration de la première dose du médicament à l’étude. La participante ne pourra pas recevoir le médicament à l’étude tant que le médecin chargé de l’étude n’aura pas vérifié que les résultats des tests de grossesse sont négatifs. Toutes les femmes seront considérées comme en âge de procréer, sauf si elles sont naturellement ménopausées (au moins 24 mois d’aménorrhée consécutifs [une aménorrhée consécutive à un traitement anticancéreux n’exclut pas la possibilité de procréer] et sans autre cause connue ou suspectée) ou si elles ont subi une stérilisation chirurgicale (c'est-à-dire une hystérectomie totale et/ou une ovariectomie bilatérale, l'intervention chirurgicale ayant été réalisée au moins 1 mois avant l'administration du médicament).
- Les femmes en âge de procréer (EAP) recrutées doivent soit pratiquer l'abstinence totale, soit accepter d'utiliser simultanément deux méthodes contraceptives fiables. Cela comprend UNE méthode contraceptive hautement efficace et UNE méthode contraceptive efficace supplémentaire. La contraception doit débuter au moins 28 jours avant l’administration de la première dose du médicament à l’étude, se poursuivre pendant toute la durée du traitement (y compris pendant les interruptions de traitement) et se prolonger pendant 12 mois après l’arrêt du médicament à l’étude. Les participantes doivent également s’abstenir d’allaiter pendant les 12 mois suivant la dernière dose du médicament à l’étude. Si les méthodes contraceptives ci-dessous ne conviennent pas à la femme en âge de procréer, celle-ci doit être orientée vers un professionnel de santé qualifié en matière de contraception afin de déterminer la méthode contraceptive médicalement efficace qui lui convient. Voici des exemples de méthodes contraceptives hautement efficaces et de méthodes contraceptives efficaces supplémentaires : Exemples de méthodes hautement efficaces : • Dispositif intra-utérin (DIU) • Méthodes hormonales (pilules contraceptives combinées inhibant l’ovulation [œstrogènes et progestérone] ou système intravaginal/transdermique, injections, implants, système intra-utérin libérant du lévonorgestrel [SIU], injections à effet retard d’acétate de médroxyprogestérone, pilules progestatives inhibant l’ovulation [par ex. le désogestrel]) REMARQUE : le tazémétostat est susceptible d’interférer avec les méthodes contraceptives hormonales en raison d’une induction enzymatique. • Ligature bilatérale des trompes • Vasectomie du partenaire (si confirmée médicalement [azoospermie] et s’il s’agit du seul partenaire sexuel). Exemples de méthodes supplémentaires efficaces : • Préservatif masculin en latex ou synthétique, • Diaphragme, • Capuchon cervical REMARQUE : les participantes en âge de procréer exemptées de ces exigences en matière de contraception sont celles qui pratiquent une abstinence totale de tout rapport sexuel hétérosexuel. Une abstinence totale est acceptable lorsqu’elle correspond au mode de vie habituel et préféré de la participante. L’abstinence périodique (par exemple, méthodes du calendrier, de l’ovulation, symptothermique ou post-ovulatoire) et le retrait ne sont pas des méthodes contraceptives acceptables.
- Toutes les participantes à l'étude doivent être inscrites au programme de prévention de la grossesse applicable (par exemple, le programme REVLIMID REMS aux États-Unis, Programme de prévention de la grossesse [PPP] en Europe) pour que la lénalidomide puisse leur être administrée, et doivent être disposées et aptes à se conformer aux exigences du programme applicable, telles qu’elles sont définies pour le pays dans lequel le médicament est utilisé. a. Les participantes en âge de procréer (FCBP) doivent se soumettre aux tests de dépistage de grossesse programmés, conformément aux exigences du programme de prévention de la grossesse applicable. Pendant le traitement à l’étude, les femmes en âge de procréer doivent accepter de se soumettre à un test de dépistage de grossesse hebdomadaire pendant les 28 premiers jours de leur participation à l’étude, puis tous les 28 jours pour celles ayant des cycles menstruels réguliers ou absents, OU tous les 14 jours pour celles ayant des cycles menstruels irréguliers. Les FCBP doivent également subir un test de grossesse à la fin du traitement par lénalidomide, au jour 14 (pour les participantes en âge de procréer présentant des cycles menstruels irréguliers) et au 28e jour suivant la dernière dose de lénalidomide, ainsi qu’à l’arrêt définitif du traitement (lors de la visite de suivi de sécurité de fin de traitement/30 jours). Les participantes exemptées de cette exigence sont celles qui sont naturellement ménopausées depuis au moins 24 mois consécutifs OU qui ont subi une stérilisation chirurgicale (c’est-à-dire une hystérectomie totale ou une ovariectomie bilatérale) au moins 1 mois avant la première dose du traitement à l’étude.
- Dans les 7 jours précédant la randomisation, toute toxicité cliniquement significative liée à un traitement anticancéreux antérieur (c’est-à-dire une chimiothérapie, une immunothérapie et/ou une radiothérapie) doit soit avoir régressé au grade 1 selon la version 5.0 du CTCAE du NCI, soit être cliniquement stable et ne plus présenter d’importance clinique.
- Les participants de sexe masculin doivent soit pratiquer l'abstinence totale, soit accepter d'utiliser un préservatif en latex ou synthétique, même en cas de vasectomie réussie (azoospermie confirmée médicalement), lors de rapports sexuels avec une femme enceinte ou une partenaire sexuelle occasionnelle (FCBP) à compter de la première dose du médicament à l'étude, pendant la durée du traitement (y compris pendant les interruptions de traitement), et pendant les 3 mois suivant l'arrêt du médicament de l'étude. REMARQUE : Les sujets masculins ne doivent pas faire de don de sperme à partir de la première dose du médicament de l'étude, pendant la durée du traitement de l'étude (y compris pendant les interruptions de traitement), et pendant les 3 mois suivant l'arrêt du médicament de l'étude.
- Les hommes ou les femmes doivent être âgés d'au moins 18 ans, ou avoir atteint l'âge légal de la majorité en vigueur dans leur pays, au moment où ils donnent leur consentement éclairé, volontaire et écrit.
- Espérance de vie ≥ 3 mois avant l'inclusion dans l'étude.
- Répondre aux critères suivants concernant l’hépatite et l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) : • Résultats négatifs aux tests sérologiques ou par réaction en chaîne par polymérase (PCR) pour l’infection aiguë ou chronique par le virus de l’hépatite B (VHB). Remarque : les participants dont le statut infectieux vis-à-vis du VHB n’a pas pu être déterminé par les résultats des tests sérologiques doivent présenter un résultat négatif à l’ADN du VHB par PCR pour être éligibles à la participation à l’étude. Les participants séropositifs pour le VHB dont l’ADN du VHB est indétectable par PCR sont admis sous réserve d’une prophylaxie antivirale appropriée. • Résultats négatifs au test de dépistage du virus de l’hépatite C (VHC). Remarque : les participants présentant des anticorps anti-VHC positifs doivent présenter un résultat négatif pour l’ARN du VHC par PCR pour être éligibles à la participation à l’étude. • En cas de séropositivité au VIH, l’infection par le VIH doit être contrôlée. Conformément aux « Critères d’éligibilité aux essais cliniques sur le cancer : patients atteints d’infections par le VIH, le virus de l’hépatite B ou le virus de l’hépatite C – Lignes directrices à l’intention de l’industrie » (https://www.fda.gov/media/121319/téléchargement), les patients séropositifs pour le VIH doivent être considérés comme éligibles s’ils présentent un nombre de lymphocytes T CD4+ ≥ 350 cellules/uL et, en général, s’ils n’ont pas souffert d’infection opportuniste au cours des 12 derniers mois. D’autres critères d’exclusion doivent être pris en compte concernant les interactions médicamenteuses si des médicaments antiviraux sont utilisés. Par conséquent, en cas d’infection par le VIH contrôlée, étant donné que des médicaments antiviraux sont utilisés, les patients participant à l’essai doivent suivre un traitement antirétroviral (TAR) bien établi depuis au moins 4 semaines et présenter une charge virale du VIH inférieure à 400 copies/mL avant leur inclusion.
- Présentent un LF confirmé par examen histologique, de grade 1 à 3A.
- Les patients doivent avoir déjà reçu au moins un traitement antérieur par chimiothérapie systémique, immunothérapie ou chimio-immunothérapie : a. Les traitements systémiques comprennent notamment : i. Le rituximab en monothérapie ii. une chimiothérapie administrée avec ou sans rituximab iii. des radio-immunoconjugués tels que l’ibritumomab tiuxetan marqué au 90Y et le tositumomab marqué au 131I. b. Le traitement systémique n’inclut pas, par exemple : i. La radiothérapie locale de la zone touchée pour une maladie à stade limité ii. L’éradication d’Helicobacter pylori c. Les traitements expérimentaux antérieurs seront autorisés à condition que le sujet ait reçu au moins un traitement systémique antérieur, comme indiqué dans le critère d’inclusion n° 6a. d. Une greffe autologue ou allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) antérieure sera autorisée. e. Un traitement antérieur par cellules T à récepteurs antigéniques chimériques (CAR-T) sera autorisé.
- Le patient doit présenter une rechute, une résistance au traitement ou une progression de la maladie confirmée par des données documentées après un traitement par thérapie systémique (la résistance au traitement étant définie comme une réponse inférieure à une réponse partielle ou une progression de la maladie survenant moins de 6 mois après la dernière dose).
- Présenter une forme mesurable de la maladie, telle que définie par la classification de Lugano (Cheson, 2014 ; annexe 5).
Critères d'exclusion :
- Exposition antérieure au tazémétostat ou à d’autres inhibiteurs de l’EZH2.
- Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant l’administration de la première dose du médicament à l’étude. a. Remarque : les interventions chirurgicales mineures (par exemple, biopsie mineure d’un site extracrânien, pose d’un cathéter veineux central, révision d’un shunt) sont autorisées dans les 3 semaines précédant le recrutement.
- Troubles cardiovasculaires importants : antécédents d’insuffisance cardiaque congestive d’un stade supérieur à la classe II de la New York Heart Association (NYHA), d’hypertension artérielle non contrôlée, d’angine instable, d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral survenus au cours des 6 mois précédant l’administration de la première dose du médicament à l’étude ; ou arythmie ventriculaire cardiaque.
- Allongement de l'intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF) à ≥ 480 ms lors du dépistage ou antécédents de syndrome du QT long.
- Thrombose veineuse ou embolie pulmonaire au cours des 3 derniers mois précédant le début du traitement par tazémétostat. a. Remarque : les participants ayant présenté une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire plus de 3 mois avant leur inclusion dans l'étude sont éligibles, mais il est recommandé de leur administrer un traitement prophylactique.
- Souffrir d'une infection active nécessitant un traitement systémique.
- Hypersensibilité connue à l'un des composants du tazémétostat ou de la lénalidomide ; hypersensibilité grave connue à l'un des composants du rituximab ayant nécessité une hospitalisation ou une réanimation.
- Infection virale active par le VHB ou séropositivité au VHB : antigène de surface du VHB (HBsAg) positif OU HBsAg négatif, anti-HBs positif et/ou anti-HBc positif avec ADN du VHB détectable. REMARQUE : les sujets HBsAg négatifs, anti-HBs positifs et/ou anti-HBc positifs, mais présentant un ADN viral indétectable et un taux d'ALT normal, sont éligibles. Les sujets séropositifs à la suite d’une vaccination contre le VHB (HBsAg négatif, anticorps anti-HBs positifs et anticorps anti-HBc négatifs) sont éligibles.
- Infection virale active par le virus de l’hépatite C (confirmée par un résultat positif aux anticorps anti-VHC et la présence d’ARN viral détectable, VIH) ou infection active connue par le virus lymphotrope des lymphocytes T humains. REMARQUE : les sujets ayant des antécédents d’infection par le virus de l’hépatite C (anticorps anti-VHC réactifs) et présentant un taux d’ALT normal ainsi qu’un ARN du VHC indétectable sont éligibles.
- Toute autre affection médicale ou situation sociale qui, de l'avis de l'investigateur, est susceptible d'entraver la capacité d'un participant à donner son consentement éclairé, à recevoir les médicaments de l'étude ou à se conformer aux exigences de l'étude, ou qui augmente considérablement le risque lié à la participation du sujet à l'étude, ou encore qui pourrait nuire à l'interprétation des résultats.
- Les femmes enceintes ou qui allaitent.
- Ne peuvent pas prendre de médicaments par voie orale OU présentent un syndrome de malabsorption ou toute autre affection gastro-intestinale non contrôlée (par exemple, nausées, diarrhées, vomissements) susceptible d’altérer la biodisponibilité du tazémétostat.
- Les sujets ayant subi une greffe d'organe solide.
- Sujets présentant des tumeurs malignes autres que le LF. a. Exception : les sujets présentant une autre tumeur maligne et sans récidive depuis 3 ans, ou les sujets ayant des antécédents de cancer de la peau non mélanique ayant fait l'objet d'une résection complète ou d'un traitement efficace d'un carcinome in situ, sont éligibles.
- Exposition antérieure à la lénalidomide ou à des médicaments de la même classe.
- Stade 3b, histologie mixte, ou lymphome de Hodgkin (FL) ayant évolué, d'un point de vue histologique, vers un lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL) (les sujets dont le DLBCL a évolué vers un FL peuvent être inclus).
- Présente une thrombocytopénie, une neutropénie ou une anémie de grade ≥ 3 (selon les critères du CTCAE version 5.0) ou des antécédents de tumeurs malignes myéloïdes, y compris un syndrome myélodysplasique (SMD), une leucémie myéloïde aiguë (LMA) ou une néoplasie myéloproliférative (NMP).
- A des antécédents de lymphome lymphoblastique à cellules T (T-LBL) / de leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T (T-LLA) ou de leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B (B-LLA).
- Patients présentant des métastases leptoméningées ou cérébrales non maîtrisées, ou ayant des antécédents de métastases cérébrales déjà traitées.
- Les patients prenant des médicaments connus pour être des inhibiteurs puissants du CYP3A et des inducteurs puissants ou modérés du CYP3A (y compris le millepertuis).
- Ne souhaitent pas exclure le jus de pamplemousse, les oranges de Séville et les pamplemousses de leur alimentation et/ou en ont consommé au cours de la semaine précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude et pendant toute la durée de l'étude.
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