Étude de phase I/IIa, ouverte et multicentrique visant à évaluer la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique et l'efficacité préliminaire de l'ART0380, un inhibiteur de la kinase ATR, administré par voie orale en monothérapie et en association chez des patients atteints de tumeurs solides avancées ou métastatiques
Date de révision : 24/09/2026
15 participants
Homme Femme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 09/06/2025
Critères :
Critères d'inclusion :
- 1. Tous les patients auront donné leur consentement éclairé par écrit et seront âgés d'au moins 18 ans. Les patients présenteront une fonction organique adéquate et une espérance de vie estimée à 12 semaines ou plus.
- 7. Dans la partie A3, l'irinotécan doit en outre constituer une option thérapeutique appropriée. Un traitement antérieur par l'irinotécan est autorisé.
- 8. Partie B1 : Les patients doivent présenter au moins une lésion mesurable, évaluable à l'aide des techniques standard selon les critères RECIST v1.1, et un indice de performance ECOG compris entre 0 et 1.
- 9. Partie B2 : Les patientes doivent présenter un carcinome ovarien séreux de haut grade, un carcinome péritonéal primaire ou un carcinome des trompes de Fallope résistant au platine (intervalle sans traitement à base de platine inférieur à 6 mois). Les patientes doivent avoir reçu au moins un traitement antérieur dans le cadre d’une résistance au platine, avoir reçu du bevacizumab et une chimiothérapie sauf contre-indication, et ne pas avoir reçu de traitement antérieur à base de gemcitabine. Les patientes doivent présenter au moins une lésion mesurable, évaluable à l’aide des techniques standard selon les critères RECIST v1.1, et avoir un indice de performance ECOG compris entre 0 et 1.
- 13. Partie B6 : À compter de la version 20.2 du protocole, les patients doivent présenter un PDAC métastatique ou localement avancé, ou un carcinome à cellules acineuses. Les patients doivent avoir reçu au moins un traitement de chimiothérapie antérieur pour une maladie avancée ou avoir bénéficié d’une chimiothérapie néoadjuvante ou adjuvante. Les patients doivent présenter au moins une lésion mesurable, évaluable à l’aide des techniques standard selon les critères RECIST v1.1, et avoir un indice de performance ECOG compris entre 0 et 1.
- 10. Partie B3 : Les patientes doivent présenter un cancer de l'endomètre persistant ou récidivant. Elles doivent présenter au moins une lésion mesurable, évaluable à l'aide des techniques standard selon les critères RECIST v1.1, et avoir un indice de performance ECOG compris entre 0 et 1.
- 11. Partie B4 : Les patients doivent présenter des tumeurs solides avancées ou métastatiques, quelle que soit leur histologie (à l’exception des tumeurs de l’endomètre), et au moins une lésion évaluable par imagerie, pouvant faire l’objet d’évaluations radiologiques répétées selon les critères RECIST v1.1. Les patients auront reçu un inhibiteur PD-1/PDL-1 s’il est approuvé et disponible pour leur cancer, et leur indice de performance ECOG sera compris entre 0 et 1.
- 12. Partie B5 : À partir de la version 20.2 du protocole, les patients ne doivent pas avoir reçu plus de deux traitements de chimiothérapie antérieurs pour le traitement d’un CCR avancé. Les patients doivent présenter au moins une lésion mesurable évaluable à l’aide des techniques standard selon les critères RECIST v1.1 et avoir un indice de performance ECOG compris entre 0 et 1.
- 2. Dans les parties A, B2, B3, B4 et B1/B5 (avant la version 19.0 du protocole), un échantillon de tissu tumoral non irradié (provenant des archives ou d’une biopsie récente d’une lésion tumorale) doit être disponible pour chaque patient afin d’évaluer les marqueurs susceptibles de prédire l’activité de l’ART0380.
- 3. Les patientes ne doivent pas être enceintes ni allaiter. Les femmes en âge de procréer et les hommes dont la partenaire est en âge de procréer doivent s’engager à utiliser une contraception hautement efficace associée à une méthode de barrière pendant toute la durée de leur participation à l’étude, ainsi que pendant respectivement 7 mois et 5 mois après la dernière dose du médicament à l’étude. Pour les patients, hommes et femmes, recevant de la gemcitabine ou de l’irinotécan, une contraception hautement efficace associée à une méthode de barrière doit être utilisée dès l’entrée dans l’étude et jusqu’à 6 mois après la dernière dose du traitement à l’étude. Les hommes doivent s’abstenir de tout don de sperme pendant leur participation à l’étude et pendant les 6 mois suivant la dernière dose.
- 4. Si les patients présentent une mutation germinale du gène BRCA ou un cancer associé à une mutation somatique du gène BRCA ou présentant une déficience en réparation de l'ADN (HRD) et pour lequel il existe un inhibiteur de PARP autorisé, ils doivent avoir reçu ce traitement avant de participer à l'étude, sauf contre-indication.
- 5. Partie A : Les patients atteints de tumeurs malignes solides avancées ou métastatiques, réfractaires aux traitements standard ou pour lesquelles il n’existe aucun traitement standard, seront inclus dans l’étude. En raison du mode d’action de l’ART0380, la priorité sera donnée aux patients présentant des déficits de la réponse aux dommages de l’ADN (DDR). Dans la partie A1, les patients présenteront un indice de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) compris entre 0 et 2 ; dans les parties A2 et A3, les patients présenteront un indice de performance ECOG compris entre 0 et 1.
- 6. Dans la partie A2, la gemcitabine doit en outre constituer une option thérapeutique appropriée. Un traitement antérieur par gemcitabine est autorisé.
Critères d'exclusion :
- Les femmes enceintes, celles qui allaitent ou celles qui prévoient de tomber enceintes pendant la durée de l'étude ou dans les 7 mois suivant la dernière administration du traitement à l'étude
- Métastases cérébrales symptomatiques ou non maîtrisées, compression de la moelle épinière ou atteinte leptoméningée nécessitant un traitement concomitant
- A reçu un vaccin vivant au cours des 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude
- Antécédents ou données actuelles concernant toute affection, tout traitement ou toute anomalie biologique susceptible de fausser les résultats de l'étude, d'empêcher le patient de participer à l'étude pendant toute sa durée, ou dont la participation ne serait pas dans l'intérêt du patient
- Une intervention chirurgicale majeure survenue au cours des 4 semaines précédant l'inclusion dans l'étude ou une intervention chirurgicale mineure survenue au cours de la semaine précédant l'inclusion dans l'étude
- Drainage d'une ascite, d'un épanchement pleural ou d'un épanchement péricardique au cours des 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude, ou patients nécessitant une paracentèse plus d'une fois toutes les 3 semaines.
- Antécédents d'allergie ou d'hypersensibilité aux composants du médicament à l'étude
- Trouble hémorragique grave ou vascularite, ou antécédents d'épisode hémorragique de grade ≥ 3 au cours des 12 semaines précédant l'inclusion
- Participation actuelle à un essai clinique portant sur un produit expérimental ou à tout autre type de recherche médicale jugé incompatible, d'un point de vue scientifique ou médical, avec la présente étude
- Critères d’exclusion pour les groupes A3/B1/B5/B6 en association avec l’irinotécan : • Patients présentant, au moment de la sélection, des symptômes ou des signes d’une aggravation cliniquement inacceptable de la maladie primaire. • Patients dont on sait qu’ils sont homozygotes pour les deux variants UGT1A1 *6 et *28 (génotype UGT1A1 7/7), ou simultanément hétérozygotes pour les deux variants UGT1A1 *6 et *28. • Les patients recevant des inhibiteurs de l’UGT1A1 dans les deux semaines précédant la première dose du traitement à l’étude seront exclus. • Partie B5 : Patients ayant reçu du fruquintinib, du régorafénib ou de la trifluridine/tipiracil.•Partie A3 – Cohorte « à jeun » uniquement : les patients ayant reçu des agents réducteurs d’acidité au cours de la semaine précédant la première dose du traitement à l’étude seront exclus. • Partie B6 : cancer du pancréas de type neuroendocrinien (carcinoïde, cellules des îlots) ou carcinome adénosquameux.
- Les hommes qui prévoient d'avoir un enfant pendant la durée de l'étude ou dans les 5 mois suivant la dernière administration du traitement à l'étude
- Trouble systémique concomitant grave susceptible de compromettre la capacité du participant à respecter le protocole, notamment : une ou plusieurs infections opportunistes liées au VIH/SIDA au cours des 12 derniers mois, une infection par le virus de l’hépatite B ou par le virus de l’hépatite C ; une infection tuberculeuse active ou chronique avérée ; avoir eu ou présenter actuellement une tumeur maligne, en plus de celle faisant l'objet du traitement actuel, qui n'est pas en rémission
- Souffrir d'une maladie pulmonaire interstitielle ou d'une pneumopathie en cours (qu'elle soit symptomatique ou asymptomatique).
- Souffrir d'une maladie cardiovasculaire modérée ou grave
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