Étude de phase I chez l'homme, comprenant une phase de montée en dose suivie d'une phase d'extension, visant à évaluer la sécurité et l'efficacité préliminaire d'un anticorps bispécifique, l'OT-A201, en monothérapie et en association, chez des patients atteints de certaines hémopathies malignes et de tumeurs solides
Date de révision : 02/10/2026
239 participants
Homme Femme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 25/06/2024
Critères :
Critères d'inclusion :
- Homme ou femme âgé(e) de 18 ans ou plus
- Patients affiliés à la sécurité sociale (le cas échéant)
- Critères d'inclusion spécifiques Groupe A1 : certaines hémopathies malignes récidivantes/réfractaires - Myélome multiple récidivant/réfractaire (MMRR) : échec d’un traitement antérieur, y compris une association d’un inhibiteur du protéasome (IP), d’un médicament immunomodulateur et d’un anticorps dirigé contre le CD38, administrée au cours d’une même ligne de traitement ou de lignes de traitement distinctes - Lymphome diffus à grandes cellules B (DLBCL), lymphome folliculaire (FL), lymphome à cellules de Hodgkin (MCL) ou lymphome à cellules T (TCL) : récidivants ou réfractaires à au moins deux lignes de traitement antérieures, soit non éligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques/thérapie par cellules T à récepteurs antigéniques chimériques (GCSH/CAR-T), soit ayant rechuté après ces traitements
- Critères d'inclusion spécifiques du groupe A2 : Patients présentant certaines tumeurs solides avancées/métastatiques - Mélanome métastatique ayant déjà fait l'objet d'un traitement par PD-1 et/ou CTLA-4 - Cancer du poumon métastatique ayant déjà fait l’objet d’une chimiothérapie, d’une immunothérapie et de traitements ciblés standard, s’ils sont éligibles - CHC métastatique : après traitement par un inhibiteur de VEGFR-TKI (un traitement antérieur par l’atézolizumab (ATZ) est autorisé s’il ne fait pas partie de la dernière ligne de traitement) - CCR métastatique : après immunothérapie et inhibiteur de VEGFR - TNE bien différenciées : après au moins un traitement antérieur, par exemple des analogues de la somatostatine pour les TNE fonctionnelles - Carcinome mammaire triple négatif métastatique : après une chimiothérapie, un inhibiteur de PARP ou une immunothérapie (si des marqueurs théragnostiques, par exemple PDL-1 ou gBRCAm, sont disponibles) et le sacituzumab govitecan s’il est disponible - Carcinome gastrique métastatique : après au moins deux lignes de traitement antérieures - Carcinome de la tête et du cou récidivant ou métastatique ayant déjà fait l’objet d’une chimiothérapie et d’une immunothérapie - Carcinome ovarien récidivant résistant au platine : ayant reçu une ligne de chimiothérapie supplémentaire après l’apparition d’une résistance au platine - Tumeurs solides MSI-positives ayant déjà fait l’objet d’un traitement par inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) - Carcinome colorectal métastatique ayant déjà fait l’objet d’une chimiothérapie (ou d’une immunothérapie en cas de MSI)
- Consentement éclairé écrit, signé de son plein gré, avant la réalisation de toute procédure de sélection spécifique à l'étude
- Maladie hématologique maligne récidivante ou réfractaire, ou cancer solide avancé ou métastatique, confirmée par examen histologique ou cytologique
- Maladie mesurable selon les critères de réponse de l'International Myeloma Working Group (IMWG) pour le myélome multiple, selon les critères d'évaluation de la réponse dans les lymphomes (RECIL) pour les lymphomes, et selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) pour les tumeurs solides
- Critères d'inclusion spécifiques Groupe C2 : Patients traités par OT-A201 en monothérapie dans le cadre de la phase d'extension - Cancer du poumon non à petites cellules métastatique ayant déjà fait l'objet d'un traitement par immunothérapie et chimiothérapie, y compris par le bevacizumab (pouvant avoir reçu un traitement ciblé en monothérapie en cas de mutation ciblable identifiée) - Volonté de se soumettre à tous les prélèvements prévus dans le cadre du programme de recherche translationnelle
- Critères d'inclusion spécifiques du groupe C3 (extension en monothérapie, patients présentant certaines tumeurs solides avancées/métastatiques) - Mélanome métastatique ayant déjà fait l'objet d'un traitement par PD-1 et/ou CTLA-4 - CHC métastatique : après un traitement par inhibiteur de VEGFR (un traitement antérieur par ATZ est autorisé s’il ne fait pas partie de la dernière ligne de traitement) - CCR métastatique : après immunothérapie et traitement par inhibiteur de VEGFR - TNE bien différenciées : après au moins un traitement antérieur, par exemple des analogues de la somatostatine pour les TNE fonctionnelles - Cancer du sein triple négatif métastatique : après chimiothérapie, inhibiteur de PARP ou immunothérapie (si des marqueurs théragnostiques, par exemple PD-L1 ou gBRCAm, sont disponibles) et sacituzumab govitecan s’il est disponible - Cancer gastrique métastatique : après au moins deux lignes de traitement antérieures - Cancer de la tête et du cou (H&N) récidivant ou métastatique ayant déjà fait l’objet d’une chimiothérapie et d’une immunothérapie - Cancer de l’ovaire (OC) récidivant et résistant au platine : ayant reçu une ligne de chimiothérapie supplémentaire après leur résistance au platine - Tumeurs solides MSI-positives précédemment traitées par ICI ; cancer colorectal métastatique précédemment exposé à la chimiothérapie (immunothérapie en cas de MSI)
- Critère d'inclusion spécifique du groupe B3 (OT-A201 en association avec le bevacizumab, patients atteints d'un CPNPC) - CPNPC métastatique ayant déjà fait l'objet d'un traitement par immunothérapie et chimiothérapie, mais sans avoir reçu auparavant de schémas thérapeutiques contenant du bevacizumab
- Les patients doivent avoir bénéficié de tous les traitements de référence disponibles pour leur maladie, tels que déterminés par l'investigateur chargé du traitement.
- Disponibilité à subir une biopsie initiale ou une ponction de moelle osseuse au cas où aucune biopsie n'aurait été réalisée à l'issue du dernier traitement antérieur
- Indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
- Espérance de vie > 3 mois, selon l'évaluation de l'investigateur
- Analyses cliniques a. Hématologie : - hémoglobine ≥ 8,5 g/dl (soit 5,28 mmol/l ; avec ou sans dépendance transfusionnelle) - numération plaquettaire ≥ 75 × 10⁹/L - numération absolue des neutrophiles ≥ 1,0 × 10⁹/L (≥ 1,5 × 10⁹/L pour les patients des groupes B4/D4 recevant le paclitaxel en association) b. Enzymes hépatiques : - transaminase aspartique (AST) et transaminase alanine (ALT) ≤ 2,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) (< 5 × LSN en cas de métastases hépatiques ou chez les patients atteints d’un CHC) - phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 × LSN (< 5 × LSN en cas de métastases hépatiques ou osseuses) - bilirubine ≤ 1,5 × LSN (< 2 × LSN en cas de métastases hépatiques ou chez les patients atteints d’un CHC) c. Fonction rénale : - créatinine sérique < 2 × LSN
- Pour l'ensemble du groupe A : certains sous-types de cancer ciblés pour lesquels le traitement demandé en vue de l'inclusion n'est pas disponible ou n'est pas autorisé par les autorités compétentes locales pourraient être éligibles après autorisation du promoteur.
- Mesures contraceptives : a. Les femmes en âge de procréer doivent : - présenter un test de grossesse négatif réalisé au plus tard une semaine avant la première dose du médicament à l’étude - utiliser une ou plusieurs méthodes contraceptives hautement efficaces de manière systématique et correcte pendant toute la durée de l’étude et : · Pour les patientes incluses dans les groupes A/C : pendant au moins 5 mois après la dernière administration du médicament à l’étude · Pour les patientes inscrites dans les groupes B/D (cohortes combinées) : pendant au moins 5 mois après la dernière administration du médicament à l’étude ou pendant une durée équivalente à celle indiquée dans le RCP du médicament associé (pomalidomide, lénalidomide, paclitaxel ou bevacizumab), la plus longue des deux prévalant. - accepter de ne pas faire don d’ovocytes (ovules) à des fins de procréation médicalement assistée pendant l’étude et pendant au moins 5 mois après la dernière administration du médicament à l’étude - accepter de ne pas allaiter et de ne pas envisager de grossesse pendant l’étude et pendant au moins 5 mois après la dernière administration du médicament à l’étude b. Les hommes sexuellement actifs doivent : - accepter d’utiliser un préservatif associé à une mousse, un gel, un film, une crème ou un suppositoire spermicide pendant la durée de l’étude et · Pour les patients inclus dans les groupes A/C : pendant au moins 5 mois après la dernière administration du médicament à l’étude · Pour les patients inclus dans les groupes B/D (cohortes combinées) : pendant au moins 5 mois après la dernière administration du médicament à l’étude ou pendant une durée équivalente à celle indiquée dans le RCP du médicament associé (pomalidomide, lénalidomide, paclitaxel ou bevacizumab), la plus longue des deux prévalant. - accepter de ne pas faire de don de sperme pendant l’étude et pendant au moins 5 mois après la dernière administration du médicament à l’étude ; ne pas avoir l’intention d’engendrer un enfant pendant l’étude et dans les 5 mois suivant la dernière administration du médicament à l’étude
- Les femmes ne doivent pas allaiter
Critères d'exclusion :
- Tout traitement anticancéreux (chimiothérapie, agents ciblés, radiothérapie, immunothérapie) administré dans les 28 jours ou 5 fois la demi-vie (la période la plus courte étant retenue) précédant le traitement de l’étude 2. Traitement par des médicaments expérimentaux dans les 28 jours précédant le traitement de l’étude 3. Prise de stéroïdes systémiques à une dose quotidienne supérieure à 10 mg de prednisone ou équivalent au cours des 28 jours précédant le traitement de l’étude. L’utilisation transitoire de stéroïdes pour une autre affection médicale peut être autorisée avec l’accord du promoteur 4. Dernier traitement contenant un agent anti-CD38 ou un inhibiteur de point de contrôle immunitaire 5. Patients présentant une maladie à progression rapide, définie comme avancée/métastatique, symptomatique, avec atteinte viscérale, et présentant un risque de complications potentiellement mortelles à court terme (par exemple, pendant la période de sélection ou de sevrage du traitement), ce qui inclut les patients présentant un épanchement pleural, péricardique ou péritonéal massif et non contrôlé, une lymphangite pulmonaire et une atteinte hépatique supérieure à 50 % 6. Événements indésirables liés au système immunitaire (irAE) et/ou événements indésirables ≥ de grade 2 issus de traitements antérieurs qui persistent, à l’exception du vitiligo, d’une neuropathie stable jusqu’au grade 2, de la perte de cheveux et d’endocrinopathies stables sous traitement hormonal substitutif 7. Dans les 4 semaines suivant une chirurgie majeure 8. Antécédents connus d’hypersensibilité ou d’allergie au daratumumab ou à l’atézolizumab, ou à des produits protéiques perfusables. Pour les patients inclus dans les groupes B/D (cohortes de combinaison) : hypersensibilité connue et toute contre-indication au produit administré en association 9. Antécédents documentés de maladie auto-immune active nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique au cours des 12 derniers mois 10. Antécédents de transplantation d’un organe solide 11. Déficit immunitaire primaire ou secondaire 12. Infection active et non contrôlée nécessitant un traitement antibiotique ou antiviral par voie intraveineuse 13. Patients présentant une hépatite B ou C non contrôlée ou une infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) 14. Maladie cliniquement significative telle qu’évaluée par l’investigateur, notamment : • maladie cardiaque, y compris insuffisance cardiaque (New York Heart Association, classe III ou IV), angine instable, arythmie non contrôlée ou anomalies ECG cliniquement significatives et hypertension non contrôlée • maladie pulmonaire, y compris l’asthme non contrôlé, la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) sévère, l’œdème pulmonaire, l’insuffisance respiratoire et des antécédents de pneumopathie interstitielle (PI) • antécédents de thrombose ou d’événements thromboemboliques, notamment d’accidents vasculaires cérébraux (AVC), d’infarctus du myocarde (IM), d’embolie pulmonaire et de thrombose veineuse profonde (TVP) • troubles hémorragiques, anévrisme, perforations gastro-intestinales et fistules 15. Démence ou altération de l’état mental, ou personne faisant l’objet d’une mesure de protection légale qui empêcherait le consentement éclairé 16. Toute autre affection médicale ou psychiatrique grave, aiguë ou chronique, ou anomalie biologique susceptible d’augmenter le risque associé à l’étude, telle qu’évaluée par l’investigateur 17. Abus actif de drogues ou d’alcool, tel qu’évalué par l’investigateur 18. Patient présentant des métastases cérébrales non contrôlées et symptomatiques. Les patients présentant des métastases cérébrales asymptomatiques sont admissibles à condition qu’ils soient stables et qu’ils n’aient pas pris de stéroïdes à visée thérapeutique depuis au moins 4 semaines. 19. Patient privé de liberté par une décision judiciaire ou administrative, bénéficiant de soins psychiatriques et admis dans un établissement de santé ou social à des fins autres que la recherche 20. Patients présentant un ou plusieurs autres cancers invasifs actifs au cours des 5 années précédant la sélection (à l’exception des cancers cutanés non mélaniques correctement traités, des cancers du col de l’utérus localisés ou d’autres tumeurs locales considérées comme guéries (par exemple, un cancer de la prostate localisé et présumé guéri)) ;
- Patient présentant des métastases cérébrales non contrôlées et symptomatiques. Les patients présentant des métastases cérébrales asymptomatiques sont admis à condition que leur état soit stable et qu’ils ne prennent plus de stéroïdes à visée thérapeutique depuis au moins 4 semaines.
- Patient privé de liberté à la suite d'une décision judiciaire ou administrative, bénéficiant de soins psychiatriques et admis dans un établissement de santé ou un établissement social à des fins autres que la recherche.
- Traitement par des médicaments expérimentaux au cours des 28 jours précédant le traitement de l'étude
- Les patientes présentant un ou plusieurs autres cancers invasifs actifs au cours des 5 années précédant le dépistage (à l'exception des cancers cutanés autres que le mélanome ayant fait l'objet d'un traitement approprié, des cancers du col de l'utérus localisés, ou d'autres tumeurs locales considérées comme guéries (par exemple, un cancer de la prostate localisé et présumé guéri))
- Stéroïdes systémiques à une dose quotidienne supérieure à 10 mg de prednisone ou équivalent au cours des 28 jours précédant le traitement de l'étude. L'utilisation temporaire de stéroïdes pour une autre affection médicale peut être autorisée avec l'accord du promoteur.
- Dernier traitement comprenant un agent anti-CD38 ou un inhibiteur de point de contrôle immunitaire
- Patients présentant une maladie à évolution rapide, définie comme avancée/métastatique, symptomatique, avec atteinte viscérale, et présentant un risque de complications potentiellement mortelles à court terme (par exemple, pendant la période de dépistage ou la phase de sevrage du traitement), ce qui inclut les patients présentant un épanchement pleural, péricardique ou péritonéal massif et non contrôlé, une lymphangite pulmonaire et une atteinte hépatique supérieure à 50 %
- Effets indésirables d'origine immunitaire (EI-OI) persistants et/ou effets indésirables ≥ de grade 2 résultant de traitements antérieurs et non résolus, à l'exception du vitiligo, d'une neuropathie stable jusqu'au grade 2, de la perte de cheveux et d'endocrinopathies stables sous traitement hormonal substitutif
- Dans les 4 semaines suivant une intervention chirurgicale majeure
- Antécédents connus d’hypersensibilité ou d’allergie au daratumumab, à l’atézolizumab ou à des produits protéiques administrés par perfusion. Pour les patients inclus dans les groupes B/D (cohortes de traitement combiné) : hypersensibilité connue et toute contre-indication au produit administré en association.
- Transplantation antérieure d'un organe solide
- Antécédents avérés d'une maladie auto-immune active ayant nécessité un traitement immunosuppresseur systémique au cours des 12 derniers mois
- Exclusion spécifique du groupe C2 (extension de la monothérapie, patients atteints d’un CPNPC) - Plus de deux lignes consécutives de chimiothérapie* après l’administration préalable d’un inhibiteur de point de contrôle immunitaire en première intention en monothérapie - Plus d’une ligne consécutive de chimiothérapie* après l’administration préalable d’un inhibiteur de point de contrôle immunitaire en première intention en association avec une chimiothérapie* - Présence d’une mutation identifiée pour laquelle un traitement ciblé est encore disponible *Toutefois, si le patient a reçu un traitement ciblé en monothérapie pour une mutation moléculaire, cela ne compte pas comme une ligne de traitement dans ce cas.
- Exclusion spécifique du groupe B3 (en association avec le bevacizumab, chez les patients atteints d’un CPNPC) - Avoir déjà reçu un traitement par bevacizumab - Plus de deux lignes consécutives de chimiothérapie* après l’administration d’un inhibiteur de point de contrôle immunitaire en première intention en monothérapie Plus d’une ligne consécutive de chimiothérapie* après l’administration d’un inhibiteur de point de contrôle immunitaire en première intention en association avec une chimiothérapie* - Présentant une mutation identifiée pour laquelle un traitement ciblé est encore disponible *Toutefois, si le patient a reçu un traitement ciblé en monothérapie pour une mutation moléculaire, cela ne compte pas comme ligne de traitement dans ce cas.
- Déficit immunitaire primaire ou secondaire
- Infection active et non maîtrisée nécessitant un traitement antibiotique ou antiviral par voie intraveineuse
- Patients atteints d'une hépatite B ou C non contrôlée ou du virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
- Maladie cliniquement significative telle qu'évaluée par l'investigateur, notamment : * maladie cardiaque, notamment insuffisance cardiaque (classe III ou IV selon la New York Heart Association), angine instable, arythmie non contrôlée ou anomalies ECG cliniquement significatives, et hypertension non contrôlée * maladie pulmonaire, notamment asthme non contrôlé, bronchopneumopathie chronique obstructive sévère, œdème pulmonaire, une insuffisance respiratoire et des antécédents de pneumopathie interstitielle * des antécédents de thrombose ou d’événements thromboemboliques, notamment des accidents vasculaires cérébraux, un infarctus du myocarde, une embolie pulmonaire et une thrombose veineuse profonde * des troubles hémorragiques, un anévrisme, des perforations gastro-intestinales et des fistules
- Démence, altération de l'état mental ou personne faisant l'objet d'une mesure de protection juridique qui empêcherait le consentement éclairé
- Toute autre affection médicale ou psychiatrique grave, aiguë ou chronique, ou toute anomalie des résultats d'analyses de laboratoire susceptible d'augmenter le risque associé à l'étude, telle qu'évaluée par l'investigateur
- Abus actif de drogues ou d'alcool, tel qu'évalué par l'investigateur
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Gie Groupe Hospitalier Paris Saint-Joseph/Vinci
75674 Paris Cedex 14 France
Centre Hospitalier Universitaire De Montpellier
34295 Montpellier Cedex 5 France
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