Essai clinique de phase 1/2a, en ouvert, visant à évaluer la sécurité, la tolérance, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de doses multiples croissantes de VO659 administrées par voie intrathécale chez des participants atteints d'ataxie spinocérébelleuse de types 1 et 3 et de la maladie de Huntington
Date de révision : 19/09/2026
30 participants
Homme Femme
Entre 18 ans et 64 ans
Date de début de recrutement : 22/07/2025
Critères :
Critères d'inclusion :
- Consentement éclairé 1. Fournir un consentement éclairé par écrit (signé et daté). Il convient d'évaluer la capacité des participants à donner leur consentement éclairé à l'aide de l'outil « Évaluation de l'aptitude à signer le consentement ».
- Âge 2. Être âgé(e) de 25 ans ou plus et de 60 ans ou moins, quel que soit le sexe, au moment de la signature du consentement éclairé.
- Type d’indications et caractéristiques de la maladie 3. Être atteint de SCA1, de SCA3 ou de la MH et répondre à l’un des critères suivants : a. SCA1 et SCA3 : maladie légère à modérée avec un score sur l’échelle d’évaluation et de notation de l’ataxie (SARA) compris entre ≥ 3 et ≤ 18 b. MH : manifestation précoce, maladie de stade I avec un score de capacité fonctionnelle totale (TFC) ≥ 11 et ≤ 13 et un niveau de confiance diagnostique (DCL) de l’échelle unifiée d’évaluation de la maladie de Huntington (UHDRS) égal à 4.
- Présenter une maladie confirmée génétiquement, caractérisée par une augmentation de la longueur de la répétition cytosine-adénine-guanine (CAG) dans l’allèle pathogène, mise en évidence par un test ADN direct (pour plus de détails, voir la section 8.6.1). Pour chaque indication, les critères requis sont les suivants : a. SCA1 : ≥ 41 répétitions CAG contiguës et ininterrompues dans le gène de l’ataxine 1 / le transcrit d’ARNm (ATXN1) ; b. SCA3 : ≥ 61 répétitions dans le gène de l’ataxine 3 / le transcrit d’ARNm (ATXN3) ; c. MH : ≥ 40 répétitions CAG dans le gène de la huntingtine ou son transcrit d’ARNm (HTT). REMARQUE : un test génétique sera réalisé lors du dépistage et servira de référence pour l’évaluation des critères.
- Être en bonne santé générale, de l'avis de l'investigateur, hormis le fait de être atteint de SCA1, de SCA3 ou de la MH. REMARQUE : les patients atteints d'une maladie chronique (par exemple, l'hypertension) seront éligibles si, de l'avis de l'investigateur, la maladie est stable et bien contrôlée et n'aura pas d'incidence sur les objectifs principaux de l'essai.
- Poids 6. Poids corporel ≥ 50 kg et indice de masse corporelle compris entre ≥ 17,5 et < 32,5 kg/m² (inclus).
- Situation reproductive et exigences en matière de contraception/de barrière 7. Accepte de se conformer aux exigences en matière de contraception prévues par la réglementation locale concernant les méthodes de contraception applicables aux participants aux essais cliniques. Si la réglementation locale s'écarte des méthodes de contraception énumérées à la section 10.4, c'est la réglementation locale qui s'applique et elle sera décrite dans le formulaire de consentement éclairé. a. Participants de sexe masculin : applicable en Europe (REMARQUE : détails conformes aux recommandations sur la contraception du Clinical Trial Facilitation Group [CTFG], version 1.1, publiées en 2020 ; voir la section 10.4) : Hommes non stérilisés ayant une vie sexuelle active avec une partenaire en âge de procréer : engagement à utiliser un préservatif comme méthode de contraception pendant toute la période allant de la première administration du produit expérimental (VO659) jusqu’à 90 jours après la dernière administration du produit expérimental, et à ne pas faire de don de sperme pendant cette période. De plus, une contraception pour la partenaire en âge de procréer doit être envisagée. b. Participantes : Applicable en Europe (REMARQUE : détails conformes aux recommandations du CTFG sur la contraception, version 1.1, publiées en 2020 ; voir section 10.4) : Femmes en âge de procréer : résultat négatif à un test de grossesse lors de la sélection et avant chaque administration du produit expérimental ET engagement à utiliser une méthode contraceptive hautement efficace pendant toute la période allant du consentement éclairé jusqu’à 6 mois après la dernière administration du produit expérimental. Une femme est considérée comme en âge de procréer, c’est-à-dire fertile, à partir de la ménarche et jusqu’à la ménopause, sauf en cas de stérilité définitive. Les méthodes de stérilisation définitive comprennent l’hystérectomie, la salpingectomie bilatérale et l’ovariectomie bilatérale. L’état postménopausique est défini par l’absence de règles depuis au moins 12 mois, en l’absence de toute autre cause médicale. Chez les femmes âgées de moins de 55 ans, la ménopause ne peut être confirmée que si elles présentent à la fois l’absence de règles depuis au moins 12 mois et un taux d’hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 mUI/mL (sans suivre de traitement susceptible d’interférer avec les taux de FSH). En l’absence d’une aménorrhée de 12 mois, la mesure de la FSH ne suffit pas à elle seule à établir la ménopause.
Critères d'exclusion :
- Problèmes de santé 1. Souffrir d’un problème de santé susceptible d’empêcher la participation aux évaluations de l’essai.
- Antécédents connus d'hypersensibilité ou d'allergies à l'oligonucléotide antisens (VO659) ou à l'un des excipients contenus dans le médicament expérimental.
- Souffrir d'une affection hépatique ou rénale aiguë ou chronique importante (modérée ou grave).
- Présence d'anomalies de l'un des paramètres biologiques suivants lors du dépistage : Aspartate aminotransférase > 2,0 fois la limite supérieure de la normale (LNG) Alanine aminotransférase > 2,0 fois la LNG Bilirubine totale > 1,5 fois la LNG Plaquettes < 100 000/µl (soit < 100 × 10⁹/L) Débit de filtration glomérulaire estimé < 45 ml/min/1,73 m² selon la formule « Modification of Diet in Renal Disease » (voir rubrique 10.5)
- Présence d'une affection cardiovasculaire non compensée, d'une arythmie cardiaque passée ou actuelle, de valeurs de l'intervalle QTcF supérieures à 450 ms chez les hommes et à 470 ms chez les femmes lors de l'ECG de dépistage, ou d'antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de mort subite inattendue.
- Avoir des antécédents d’hypokaliémie ou d’hypomagnésémie non contrôlée.
- Avoir des antécédents d'hospitalisation pour une intervention médicale ou chirurgicale majeure nécessitant une anesthésie générale au cours des 6 semaines précédant la sélection ou prévue pendant l'essai.
- Présenter des séquelles neurologiques à long terme liées à l'infection par la COVID-19 / le SARS-CoV-2 qui ne se sont pas résorbées ou stabilisées au moment du dépistage.
- Avoir des antécédents de tentative de suicide ou d'idées suicidaires accompagnées d'un projet concret ayant nécessité une hospitalisation et/ou un changement de niveau de prise en charge au cours des 12 mois précédant le dépistage. Pour les patients présentant (i) un score d’idées suicidaires ≥ 4 sur l’échelle d’évaluation de la gravité du suicide de Columbia (C-SSRS) au cours des 12 derniers mois, ou (ii) des comportements suicidaires au cours des 12 derniers mois (tels que mesurés par la réponse « Oui » à l’un quelconque des items relatifs aux comportements suicidaires de l’échelle C-SSRS), une évaluation des risques doit être réalisée par un professionnel de la santé mentale dûment qualifié (par exemple, un psychiatre ou un psychologue clinicien agréé) afin de déterminer s’il est sans danger pour le patient de participer à l’essai.
- Les patients ayant des antécédents de psychose, de trouble bipolaire ou de schizophrénie, ainsi que ceux considérés comme présentant un risque important d'épisode dépressif aigu, d'état de confusion ou de comportement violent.
- Présenter des troubles médicaux, psychiatriques ou autres qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient compromettre la capacité du patient à comprendre la fiche d'information destinée au patient, à donner son consentement éclairé, à respecter toutes les exigences de l'essai ou à mener l'essai à son terme.
- Présenter une infection aiguë ou une affection fébrile au moment de chaque administration, ou suivre un traitement antiviral ou antimicrobien systémique qui ne sera pas terminé au moins 3 jours avant l'administration.
- Traitement antérieur/concomitant 20. Présence d’un shunt implanté pour le drainage du LCR ou d’un cathéter implanté dans le système nerveux central (SNC)
- Traitement par un autre médicament expérimental, un produit biologique ou un dispositif médical au cours des 3 mois précédant la sélection, ou au cours des 5 demi-vies de l'agent à l'étude, la période la plus longue étant retenue
- Utilisation du riluzole uniquement si la dose est stable depuis au moins 4 semaines avant la sélection et si le schéma posologique ne devrait pas changer pendant l'essai.
- Traitement contre la spasticité, à condition que la dose soit stable depuis au moins 4 semaines avant la sélection et que le schéma posologique ne soit pas susceptible de changer au cours de l'essai
- Prise d'antidépresseurs ou de benzodiazépines, sauf si la dose est stable depuis au moins 12 semaines avant la sélection et si le schéma posologique ne devrait pas changer pendant l'essai
- Prise actuelle ou récente (au cours des 3 derniers mois) d’antipsychotiques (prescrits pour traiter une psychose), d’inhibiteurs de l’acétylcholinestérase, de mémantine ou d’amantadine. L'utilisation d'antipsychotiques (prescrits pour le traitement des symptômes moteurs) et/ou de tétrabénazine/déutétrabénazine et d'acide valproïque n'est pas autorisée, sauf si le traitement est stable depuis au moins 12 semaines avant la sélection et si le schéma posologique ne devrait pas changer pendant l'essai.
- Médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT (voir la section 10.7), sauf si le traitement a été interrompu au moins cinq fois la demi-vie du médicament concerné avant la première administration de VO659.
- Prise de compléments alimentaires (par exemple, coenzyme Q10, vitamines, créatine), sauf si la posologie est restée stable pendant les 6 semaines précédant la sélection et s'il n'est pas prévu de la modifier au cours de l'essai.
- Un traitement antiplaquettaire ou anticoagulant au cours des 14 jours précédant la sélection ou dont l'utilisation est prévue pendant l'essai, y compris, sans s'y limiter, le dipyridamole, la warfarine, le dabigatran, le rivaroxaban, l'apixaban et l'edoxaban ; l'aspirine ≤ 100 mg/jour ou le clopidogrel sont autorisés
- Traitement préalable par un oligonucléotide antisens (y compris un petit ARN interférent (siRNA)).
- Présente une ou plusieurs mutations pathogènes dans un autre gène impliqué dans une maladie liée à la polyglutamine (polyQ), à savoir : le gène ATXN2, le gène de la sous-unité alpha-1A du canal calcique voltage-dépendant / transcrit d'ARNm (CACNA1A), le gène de l’ataxine 7 / transcrit d’ARNm (ATXN7), le gène de la protéine de liaison à la boîte TATA / transcrit d’ARNm (TBP), le gène du récepteur des androgènes / transcrit d’ARNm (AR), le gène de l'ataxine 1 / transcrit d'ARNm (ATN1), ainsi que soit l'ATXN3 et l'HTT (pour les patients atteints de SCA1), soit l'ATXN1 et l'HTT (pour les participants atteints de SCA3), ou ATXN1 et ATXN3 (pour les participants atteints de la MH), en plus de la mutation pathogène dans le gène ATXN1 (patients atteints de SCA1), ATXN3 (patients atteints de SCA3) ou HTT (patients atteints de la MH). Les mutations pathogènes sont définies comme suit : ≥ 41 répétitions CAG contiguës et ininterrompues dans le gène ATXN1 ; ≥ 61 répétitions dans le gène ATXN3 ; ≥ 36 répétitions CAG dans le gène HTT ; ≥ 38 répétitions CAG dans le gène AR ; ≥ 48 répétitions CAG dans le gène ATN1 ; ≥ 33 répétitions CAG dans le gène ATXN2 ; ≥ 34 répétitions CAG dans le gène ATXN7 ; ≥ 20 répétitions CAG dans le gène CACNA1A ; ≥ 41 répétitions CAG dans le gène TBP.
- Antécédents de thérapie génique, de greffe cellulaire ou de toute intervention chirurgicale expérimentale au niveau du cerveau.
- Vaccination à base de vecteur adénoviral dans les 45 jours suivant l'administration de la première dose.
- Antécédents de méningite d'origine chimique
- Expérience antérieure ou simultanée dans le cadre d’essais cliniques 33. Participation simultanée ou prévue à tout autre essai clinique évaluant des médicaments expérimentaux ; il en va de même pour les études observationnelles et non interventionnelles, sauf autorisation de l’expert médical ou du moniteur médical du promoteur.
- Autres exclusions. Les femmes enceintes ou allaitantes, ou celles qui prévoient de tomber enceintes ou d'allaiter pendant l'essai.
- Avez-vous des antécédents d’abus de drogues ou d’alcool au cours des 5 dernières années, ou une consommation quotidienne régulière d’alcool, sous quelque forme que ce soit, supérieure à 24 g (pour les hommes) ou 12 g (pour les femmes) ? REMARQUE : 24 g d’alcool correspondent à environ 500 ml de bière standard ou 250 ml de vin standard ; 12 g d’alcool correspondent à environ 250 ml de bière standard ou 125 ml de vin standard.
- Avoir un résultat positif au dépistage urinaire des amphétamines, des barbituriques, de la cocaïne, des opiacés, des cannabinoïdes ou des benzodiazépines lors de la visite de sélection. REMARQUE : les benzodiazépines sont acceptables si leur présence correspond au traitement concomitant déclaré, ce qui peut inclure la prise de benzodiazépines à dose stable pendant au moins 12 semaines avant le dépistage – voir le critère d’exclusion n° 24. REMARQUE : les cannabinoïdes/tétrahydrocannabinol (THC) sont acceptables si leur consommation est stable depuis au moins 12 semaines avant le dépistage et s'ils sont utilisés à des fins médicales et non récréatives.
- Ne peut pas subir ni tolérer d'IRM, par exemple en raison d'implants métalliques, y compris des dispositifs intra-utérins incompatibles avec l'IRM, de claustrophobie, de tout trouble du mouvement d'une gravité telle qu'il empêche la réalisation d'une IRM ou compromet la qualité de l'examen, ou de toute autre affection rendant l'IRM insupportable pour le patient.
- Avoir un lien étroit avec le promoteur ou le site d'essai, par exemple être un proche parent de l'investigateur ou une personne à sa charge (par exemple, un employé ou un étudiant du site d'essai).
- Avoir reçu un diagnostic clinique de migraines chroniques modérées ou sévères, ou des antécédents de céphalées post-ponction lombaire d'intensité modérée ou sévère ayant nécessité une hospitalisation ou un « patch sanguin ».
- Souffrir d'une affection cérébrale, médullaire ou systémique susceptible d'interférer avec la procédure de ponction lombaire, la circulation du LCR ou les évaluations de sécurité.
- Antécédents de diathèse hémorragique ou de coagulopathie, ou numération plaquettaire inférieure à la limite inférieure de la normale, sauf si celle-ci est stable et a été jugée sans importance clinique par l’investigateur et le responsable médical.
- Antécédents de tumeur maligne ou d’affection précancéreuse obligatoire touchant n’importe quel système d’organes, à l’exception du carcinome du col de l’utérus de stade 1B ou inférieur, ou d’un carcinome cutané basocellulaire ou spinocellulaire non invasif ayant été traité avec succès.
- Souffrent d’une immunodéficience congénitale ou acquise, y compris une infection par le virus de l’immunodéficience humaine
- Présenter une sérologie positive pour l'antigène de surface de l'hépatite B ou une infection active par le virus de l'hépatite C.
Lieux et contacts
Informations pratiques pour participer à cet essai.
Contacts
Sites des essais
Adresse
Centre Hospitalier Regional De Marseille
13001 Marseille France
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