Étude de phase II, multicentrique, en un seul bras et en ouvert, visant à évaluer l'efficacité et la sécurité d'emploi du taletrectinib chez des patients atteints d'un CPNPC avancé ou métastatique ROS1-positif et d'autres tumeurs solides
Date de révision : 02/10/2026
Homme Femme
A partir de 18 ans
Date de début de recrutement : 16/10/2024
Critères :
Critères d'inclusion :
- Âge ≥ 18 ans (ou ≥ 20 ans, conformément à la réglementation locale)
- Patient dont l'espérance de vie est ≥ 12 semaines, selon l'appréciation de l'investigateur.
- Hommes et/ou femmes répondant à l’un des critères suivants : a) Pour les hommes (qu’ils aient ou non subi une stérilisation chirurgicale [vasectomie]) : accepter d’utiliser des méthodes contraceptives efficaces pendant la période d’intervention de l’étude et pendant au moins 90 jours après la dernière dose du médicament à l’étude, ou accepter une abstinence totale. b) Femmes n’ayant pas eu de règles depuis au moins 1 an avant la sélection ou dont la stérilisation chirurgicale est attestée. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent accepter d’utiliser simultanément deux méthodes contraceptives hautement efficaces ou accepter de s’abstenir totalement de tout rapport sexuel depuis la signature du consentement éclairé jusqu’à 45 jours après la dernière dose du médicament expérimental. L’utilisation d’un traitement hormonal à des fins contraceptives doit également être consignée.
- Pour toutes les femmes en âge de procréer, un test de grossesse négatif doit être réalisé dans les 7 jours précédant le début du traitement à l’étude. Les patientes qui ne sont plus en âge de procréer doivent remplir au moins l’un des critères suivants : • Avoir atteint le statut postménopausique, défini comme suit : arrêt des règles régulières depuis au moins 12 mois consécutifs, sans autre cause pathologique ou physiologique ; ce statut peut être confirmé par un taux sérique d’hormone folliculo-stimulante (FSH) attestant de l’état postménopausique. • Avoir subi une hystérectomie et/ou une ovariectomie bilatérale documentées. • Présenter une insuffisance ovarienne confirmée médicalement. Toutes les autres patientes (y compris celles ayant subi une ligature des trompes) sont considérées comme en âge de procréer.
- Le patient est disposé à donner son consentement éclairé par écrit et est en mesure de le faire.
- Le patient est disposé et apte à se conformer aux visites prévues dans le cadre de l'étude, aux plans de traitement, aux analyses de laboratoire et aux autres procédures.
- Le patient est disposé et apte à respecter les mesures sanitaires relatives à la COVID-19 mises en place par le centre d'étude.
- Patients présentant une fonction organique adéquate et répondant aux critères suivants : a) Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) : ≤ 3,0 × la limite supérieure de la normale (LSN) (ou ≤ 5,0 × la LSN, pour les patients présentant des métastases hépatiques concomitantes) b) Bilirubine totale sérique : ≤ 1,5 × LSN (≤ 3,0 × LSN pour les patients atteints du syndrome de Gilbert ou si les anomalies de la fonction hépatique sont dues à une tumeur maligne sous-jacente) c) Numération absolue des neutrophiles : ≥ 1 500/μL d) Numération plaquettaire : ≥ 100 000/μL e) Hémoglobine : ≥ 9,0 g/dL f) Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN et clairance estimée de la créatinine (CLcr) ≥ 45 mL/min, calculée selon la méthode standard de l’établissement (par exemple, l’équation de Cockcroft-Gault)
- Diagnostic confirmé par examen histologique ou cytologique d’un CPNPC localement avancé (y compris le CPNPC de stade III inopérable) ou métastatique (cohortes 1 à 3, 5 et 6) ou d’autres tumeurs solides, y compris les patients atteints de CPNPC non éligibles pour les autres cohortes (cohorte 4).
- Preuve d’une fusion ROS1 obtenue à l’aide d’un test validé, réalisé dans des laboratoires de diagnostic certifiés CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) ou équivalents au niveau local. Les tests moléculaires (à savoir la réaction en chaîne par polymérase après transcription inverse [RT-PCR] et le séquençage de nouvelle génération [NGS]) sont vivement recommandés.
- Une quantité suffisante de tissu tumoral est requise pour les patients de la cohorte 1 et pour les patients n'ayant jamais reçu de TKI des cohortes 5 et 6 afin de réaliser des tests de confirmation de la fusion ROS1 dans les laboratoires centraux désignés. Pour les patients de la cohorte 1 et pour les patients n’ayant jamais reçu de TKI des cohortes 5 et 6, un échantillon de tissu tumoral archivé doit être disponible et avoir été prélevé avant l’inclusion. Si aucun échantillon de tissu tumoral archivé n’est disponible, une biopsie récente doit être réalisée. Un échantillon de tissu tumoral est fortement recommandé pour les patients des autres cohortes, et il est préférable que ce tissu ait été prélevé après progression de la maladie sous le dernier traitement par ITK ciblant ROS1 dans ces cohortes. Des échantillons cytologiques (par exemple, des culots cellulaires issus d’épanchements pleuraux) peuvent être acceptés pour les patients ayant reçu un traitement antérieur par un ou plusieurs ITK présentant une activité ROS1 dans les cohortes 2 à 6.
- Les patients présentant une atteinte du système nerveux central (SNC), y compris une carcinose leptoméningée, qui est stable (asymptomatique ou ayant déjà fait l’objet d’un traitement et étant maîtrisée), sont autorisés à : • La prophylaxie des crises épileptiques est autorisée avec des antiépileptiques non inducteurs enzymatiques (non-EIAED ; voir le tableau 6-5 pour des exemples d’EIAED interdits). • Un traitement par corticostéroïdes à dose stable ou décroissante au cours des 7 jours précédant la première dose de taletrectinib. • La radiothérapie du cerveau entier (WBRT) doit être terminée au moins 14 jours avant l’inclusion, et la radiothérapie stéréotaxique, la radiochirurgie stéréotaxique ou la radiothérapie par Gamma Knife au moins 7 jours avant l’inclusion ; le patient doit présenter un état clinique stable depuis 7 jours, selon l’appréciation de l’investigateur, avant l’administration de la première dose de taletrectinib.
- Le patient n’a jamais reçu de traitement par inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) ciblant ROS1, ou a déjà été traité par un ou plusieurs ITK ciblant ROS1 : • Cohorte 1 : patients atteints d’un CPNPC ROS1-positif localement avancé ou métastatique. N’ayant jamais reçu de chimiothérapie systémique ou ayant déjà reçu une ligne de chimiothérapie, mais n’ayant jamais été traités par un inhibiteur de la tyrosine kinase ROS1 (TKI). • Cohorte 2 : patients atteints d’un CPNPC ROS1-positif localement avancé ou métastatique. Traitement antérieur par un inhibiteur de la tyrosine kinase ROS1 (TKI) approuvé (crizotinib ou entrectinib) et progression de la maladie. Le patient peut être naïf de chimiothérapie ou avoir reçu une ligne de chimiothérapie systémique pour un CPNPC ROS1-positif localement avancé ou métastatique. • Cohorte 3 : Patients atteints d’un CPNPC ROS1-positif localement avancé ou métastatique. Traitement antérieur par ≥ 2 inhibiteurs de kinases (TKI) ciblant ROS1 et progression de la maladie. Le patient peut être naïf de chimiothérapie ou avoir reçu une ligne de chimiothérapie systémique pour un CPNPC ROS1-positif localement avancé ou métastatique ; la préférence est donnée aux patients présentant des mutations connues de résistance à ROS1. • Cohorte 4 : Patients atteints d’autres tumeurs solides ROS1-positives, ou patients atteints d’un CPNPC non éligibles pour les cohortes 1 à 3. Traitement antérieur par ≤ 3 TKI ciblant ROS1. Le patient peut être soit n’ayant jamais reçu de chimiothérapie, soit ayant reçu ≤ 2 lignes de chimiothérapie systémique pour des tumeurs solides localement avancées ou métastatiques. • Cohorte 5 : Patients atteints d’un CPNPC ROS1-positif localement avancé ou métastatique. Le patient peut être naïf de chimiothérapie ou avoir reçu ≤ 2 cycles de chimiothérapie systémique pour un CPCN ROS1-positif localement avancé ou métastatique. Naïf de TKI anti-ROS1 ou ayant déjà reçu un ou plusieurs TKI ayant une activité anti-ROS1. • Cohorte 6a : Patients atteints d’un CPNPC ROS1-positif localement avancé ou métastatique. N’ayant jamais reçu de chimiothérapie systémique ou ayant déjà reçu une ligne de chimiothérapie, mais n’ayant jamais été traités par un inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) ciblant ROS1. Pour les critères d’inclusion des cohortes 6a et 6b, veuillez vous reporter à la section 5.1 du protocole.
- Au moins une maladie mesurable selon les critères RECIST 1.1, évaluée par l'investigateur.
- Indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group : 0 ou 1.
Critères d'exclusion :
- Traitement par des agents anticancéreux à petites molécules, y compris d’autres agents expérimentaux ou un traitement anticancéreux systémique cytotoxique, dans les 2 semaines (ou 5 demi-vies du composé, la durée la plus courte étant retenue) précédant la première dose de taletrectinib ; ou un traitement par des anticorps monoclonaux, y compris des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, dans les 4 semaines précédant la première dose de taletrectinib.
- Maladies cardiovasculaires cliniquement significatives survenues au cours des 3 mois précédant l'administration de la première dose de taletrectinib : infarctus du myocarde, angine de poitrine sévère ou instable, traitement endovasculaire coronarien ou périphérique, insuffisance cardiaque ou accident vasculaire cérébral, y compris un accident ischémique transitoire.
- arythmies cardiaques persistantes de grade ≥ 2 selon l'échelle CTCAE, fibrillation auriculaire non contrôlée, quel que soit son grade, ou intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque selon la formule de Fredericia (QTcF) > 470 millisecondes, ou bradycardie symptomatique < 45 battements par minute ; le patient présente des antécédents familiaux ou médicaux de syndrome du QT long.
- Grossesse ou allaitement.
- Consommation d’aliments ou de médicaments connus pour être de puissants inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P450 3A4/5 (CYP3A4/5) au cours des 14 jours précédant l’administration de la première dose du traitement à l’étude et pendant la durée du traitement (voir la section 6.9.5 pour plus de détails).
- Administration de médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude et pendant la durée du traitement (voir les sections 6.9.5 et 10.4 pour plus de détails).
- Les patients atteints d’autres maladies physiques ou mentales graves pour lesquels la participation à l’étude ou le traitement à l’étude, de l’avis de l’investigateur, entraînerait un risque accru.
- Intervention chirurgicale majeure, biopsie à ciel ouvert ou traumatisme important survenu ≤ 4 semaines avant l’administration de la première dose de taletrectinib, ou prévision d’une intervention chirurgicale majeure pendant l’étude. • La mise en place d’un dispositif d’accès vasculaire n’est pas considérée comme une intervention chirurgicale majeure. D’autres interventions chirurgicales mineures, telles que la mise en place d’un cathéter ou une biopsie mini-invasive, sont autorisées.
- Radiothérapie en dehors du thorax et du cerveau, effectuée moins de 7 jours avant le C1D1.
- Avoir reçu un diagnostic d’une autre tumeur maligne primaire autre qu’un CPNPC, à l’exception d’un cancer de la peau autre que le mélanome ou d’un cancer du col de l’utérus in situ ayant fait l’objet d’un traitement adéquat ; d’un cancer de la prostate non métastatique ayant fait l’objet d’un traitement définitif ; ou d’une autre tumeur maligne primaire pour laquelle les patients sont définitivement sans récidive depuis au moins 3 ans à compter du diagnostic initial de cette autre tumeur maligne. Remarque : ce critère ne s’applique pas aux patients devant être inclus dans la cohorte 4.
- Les événements indésirables dus au traitement antérieur n’ont pas été résolus (grade ≤ 1 selon l’échelle CTCAE) ou n’ont pas retrouvé leur niveau initial au moment de l’administration de la première dose de taletrectinib, à l’exception des événements indésirables qui, selon l’avis des investigateurs, ne constituent pas un risque pour la sécurité du patient.
- Patients présentant une compression de la moelle épinière non traitée, due à une tumeur et/ou à une méningite cancéreuse.
- Antécédents ou signes de fibrose interstitielle, de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumopathie d'origine médicamenteuse (à l'exception des pneumopathies post-radiothérapeutiques cliniquement insignifiantes ou asymptomatiques).
- Tout trouble gastro-intestinal susceptible d'altérer l'absorption des médicaments administrés par voie orale.
- Infection bactérienne, fongique ou virale active et cliniquement significative, notamment par le virus de l’hépatite B (VHB), le virus de l’hépatite C (VHC) ou le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2), ainsi que toute maladie connue liée au virus de l’immunodéficience humaine (VIH) ou au syndrome d’immunodéficience acquise (SIDA). Il convient de noter que les cas suivants sont autorisés : • Patients traités pour une hépatite C (VHC) ou le VIH sans charge virale détectable, depuis au moins 1 mois avant l’administration de la première dose de taletrectinib. Remarque : prudence en cas d’interactions médicamenteuses entre les agents anti-VIH administrés en concomitance et les substrats du CYP3A. • Les patients présentant une infection connue par le virus de l’hépatite B (VHB) : - ayant eu une infection par le VHB ou dont l’infection est guérie (définie par la présence d’anticorps anti-core de l’hépatite B [HBcAb] et l’absence d’antigène de surface de l’hépatite B [HBsAg]) ; ou - présentant un statut de porteur inactif du VHB (défini par une positivité à l’HBsAg, un taux d’ALT normal et une charge virale du VHB < 2 000 UI/mL ou < 10 000 copies/mL). Remarque : veuillez noter que chez les patients présentant un statut de porteur inactif du VHB ou une infection par le VHB résolue, il peut exister un risque de réactivation du VHB et qu’une prophylaxie anti-VHB doit être envisagée.
Lieux et contacts
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Hôpital Pontchaillou-CHU Rennes
35033 Rennes Cedex 09 France France
Institut De Cancerologie De l'Ouest
44800 Saint-Herblain France
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